Wie Sommerurlaub!

Die Wirkung von Mavenclad® hält weiterhin nicht, was die hübsche Werbung einst versprach.

Ein Mann und eine Frau fahren in einem gelben Cabrio auf einer kurvigen Straße am Meer entlang. Die Sonne scheint, in der Ferne im Meer erkennt man ein Segelschiff, die roten Haare der Frau wehen im Fahrtwind. Rechts am Bildrand der Schriftzug der geschwungene Schriftzug: „Welcome to Mavenclad“. Mit Bildern wie diesem startete die Firma Merck 2017 in die Vermarktung des Medikaments mit dem Wirkstoff Cladribin, das dann unter dem Handelsnamen Mavenclad® im August 2017 in der Europäischen Union zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit hochaktiver schubförmiger Multipler Sklerose zugelassen wurde. Seither erreichen uns Anfragen von Betroffenen, die auf dieses Medikament umgestellt werden sollen, ohne dass sie sich gut genug über den zu erwartenden Mehrwert oder gar über die möglichen Risiken aufgeklärt fühlen. Höchste Zeit also für eine wissenschaftliche Bewertung aus Patientenperspektive! Der Wirkstoff Cladribin wurde unter dem Handelsnamen Mavenclad® im August 2017 in der Europäischen Union zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit hochaktiver schubförmiger Multipler Sklerose zugelassen, und ist seitdem für deutsche Patienten verordnungsfähig. Mittlerweile erreichen uns mehr und mehr Anfragen von Betroffenen, die auf dieses Medikament umgestellt werden sollen, ohne dass sie sich gut genug über den zu erwartenden Mehrwert oder gar über die möglichen Risiken aufgeklärt fühlen. Höchste Zeit also für eine wissenschaftliche Bewertung aus Patientenperspektive!

Daten aus den Studien

Die ursprüngliche Zulassungsstudie CLARITY^[3]Giovannoni G et al.:A Placebo-Controlled Trial of Oral Cladribine for Relapsing Multiple Sclerosis, in: New England Journal of Medicine, 2010;362:416-26. lief in den Jahren 2005 bis 2008. Zu dieser Zeit war es bei MS noch üblich, das Prüfmedikament im Vergleich zu einem Placebo zu testen und nicht gegen die Standardtherapie, was ein Interferon gewesen wäre. Es gab auch keine Einschränkung auf Patienten mit „hochaktiver“ Erkrankung, sondern eingeschlossen wurden alle MS-Betroffenen, wenn sie im vorangegangenen Jahr mindestens einen Schub erlebt hatten, unabhängig von der Vorbehandlung oder Schwere der Erkrankung. Das Studiendesign sah zwei Behandlungsarme mit Cladribin mit unterschiedlichen Dosierungen vor: eine Gruppe erhielt insgesamt 3,5 mg/kg Körpergewicht (mg/kg KO)^[4]In der Onkologie übliche Chemotherapiedosierung in Anpassung an das Körpergewicht. 3,5 mg/kg/KO entsprechen bei einem 70 kg schweren Patienten einer Gesamtdosis von 245 mg innerhalb von zwei Jahren, die andere 5,25 mg/kg KO. Insgesamt wurden 1326 Patienten innerhalb der Studie für die Dauer von 96 Wochen behandelt. Im Ergebnis war die jährliche durchschnittliche Schubrate der beiden Cladribin-Behandlungsarme mit 0.14 bzw. 0.15 niedriger als diejenige im Placeboarm (0.33). Die Rate an schubfreien Patienten war in den Cladribin-Armen mit 79,9% bzw. 78,9% höher als im Placebo-Arm (60,0%), die Rate der Betroffenen ohne Behinderungsprogression^[5]Als Behinderungsprogression wurde eine EDSS-Verschlechterung um mindestens 1 (oder mindestens 1,5, wenn der Ausgangswert 0 war), die nach drei Monaten noch vorhanden war in den Cladribin-Gruppen mit 85,7% bzw. 84,9% ebenfalls höher als im Placebo-Arm (79,4%). Umgerechnet in die absolute Risikoreduktion und bezogen auf den Vergleich zwischen der zugelassenen Dosis von 3,5 mg/kg KO zu Placebo wurden durch Cladribin jährlich durchschnittlich 0.19 Schübe, also ein Schub alle fünf Jahre, erspart, 18,8% blieben wegen Cladribin schubfrei und 6,3% ohne Behinderungsprogression. Diese Studienergebnisse waren alle statistisch signifikant und hätten für eine Zulassung ausgereicht, wenn nicht bei sonst guter Verträglichkeit die Tumorrate in den beiden Cladribin-Armen gegenüber Placebo erhöht gewesen wäre (5 bzw. 4 Fälle im Vergleich zu einem).

Durch Cladribin werden jährlich durchschnittlich 0.19 Schübe, also ein Schub alle fünf Jahre, erspart.

Deswegen führte der pharmazeutische Hersteller eine weitere Studie mit denselben Patienten durch, die schon in der Clarity-Studie behandelt worden waren, die Clarity-Extensionstudie^[6]Giovannoni G et al., Mult Scler. 2018 Oct;24(12):1594-1604., die wieder über 96 Wochen durchgeführt wurde. Studienteilnehmer, die vorher Placebo erhalten hatten, bekamen nun 3,5 mg/kg KO Cladribin, die anderen wurden erneut unterteilt in eine Gruppe, die Placebo bekam oder zusätzlich 3,5 mg/kg KO. Somit ergaben sich in Kombination mit der Ursprungsstudie fünf Patientengruppen mit vier verschiedenen kumulativen Cladribin-Gesamtdosen zu unterschiedlichen Zeitpunkten (3,5/5,0/7,0 und 8,75 mg/kg KO), jedoch keine Gruppe, die niemals Cladribin erhalten hatte. Ausgeschlossen von der Studienteilnahme waren diejenigen mit zu schlechten Lymphozytenzahlen nach der Erstbehandlung und solche, die in der Pause zwischen den beiden Studien eine andere immunsuppressive Therapie erhalten hatten (z.B. Natalizumab). Diese Kriterien führten dazu, dass von der Ursprungsteilnehmerzahl von 1326 nur 806 Patienten (61%) an der zweiten Studie teilnahmen. Die jährliche durchschnittliche Schubrate lag in der Extensionsstudie über alle Gruppen hinweg zwischen 0.10 und 0.15, der Anteil der schubfreien Patienten zwischen 75,3% und 81,2% sowie der Anteil der Patienten ohne Behinderungsprogression zwischen 72,4% und 78,3%, so dass man schlussfolgerte, der Effekt würde sich im Rahmen der Ursprungsstudie fortsetzten. Da die Pause zwischen der ersten und der zweiten Studie aufgrund der Planungszeit bis zu vier Jahre dauerte, hatten nun einige Patienten Nachbeobachtungszeiten bis zu acht Jahren, und man schloss daraus, dass der Effekt von Cladribin insgesamt mindesten vier Jahre andauern würde. Insgesamt 11 der 806 Patienten der Extensionsstudie hatten einen Tumor entwickelt, was sich im Rahmen der anderen immunsuppressiven MS-Therapien bewegt. Die Rate an opportunistischen Infektionen wie z.B. Herpes Zoster war bei den höher dosierten Behandlungsgruppen erhöht. Mit diesen Daten wurde Cladribin letztlich mit der geringsten der untersuchten Gesamtdosen von 3,5 mg/kg KO zugelassen, mit der Einschränkung auf MS-Betroffene mit hochaktiver^[7]das sind Patienten mit einem Schub im vorausgegangenen Jahr und mindestens einer T1-Gd+-Läsion bzw. 9 oder mehr T2-Läsionen während der Behandlung mit anderen Immuntherapien oder Patienten mit 2 … Weiterlesen schubförmiger Erkrankung.

IQWIG-Bewertung zum Zusatznutzen von Cladribin bei „hochaktiver“ MS

Als sei das alles nicht kompliziert genug, ist jetzt immer noch nicht die Frage beantwortet, welchen Nutzen Betroffene mit „hochaktiver“ schubförmiger MS haben. Dies hatte der Gemeinsame Bundesausschuss (GBA) im Rahmen der frühen Nutzenbewertung zu entscheiden und stütze sich dabei auf das Gutachten des Instituts für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWIG). Dieses ging so vor, dass die Auswertung auf diejenigen Patienten beschränkt wurde, die sowohl Cladribin in der jetzt zugelassenen Gesamtdosis von 3,5 mg/kg KO oder ausschließlich Placebo erhalten hatten als auch zur Gruppe der gemäß Zulassungstext „hochaktiven“ Patienten gehörten. Diese Gruppe wurde dann noch einmal unterteilt in diejenigen mit einer immuntherapeutischen Vorbehandlung und diejenigen ohne eine solche. Dabei stellte sich heraus, dass lediglich 187 Betroffene (94 Cladribin, 93 Placebo) ohne Vorbehandlung aus der Clarity-Studie ausgewertet werden konnten, und nur 22 der 94 Patienten in die Extensionsstudie übernommen worden waren. Noch geringer waren die Zahlen bei den Patienten mit Vorbehandlung: 102 Betroffene (46 Cladribin, 56 Placebo), 9 davon in Extensionsstudie übernommen. Die Größenordnung des Therapieeffekts entsprach dem des gesamten Studienkollektivs. Da es sich bei den beiden Studien ohnehin nur um Placebo-Vergleichsstudien handelte und es keine Daten zum Vergleich mit der Standardtherapie gibt, erkannte der GBA auf „keinen Zusatznutzen“ des Medikaments.

Überlegungen zum Nutzen für Betroffene mit schwerem schubförmigem Verlauf

Der GBA hat zwar vor allem aufgrund fehlender Vergleichsdaten den Zusatznutzen abgelehnt, es kamen jedoch bei der mündlichen Anhörung^[8]Gemeinsamer Bundesausschuss: Mündliche Anhörung gemäß 5. Kapitel § 19 Abs. 2 Verfahrensordnung des Gemeinsamen Bundesausschusses, hier: Wirkstoff Cladribin, 09.04.2018, … Weiterlesen mit dem Hersteller und anderer Sachverständiger noch weitere Mängel der Studienlage zu Tage. So lag die Schubrate bei denjenigen Betroffenen, die ja als „hochaktiv“ eingestuft worden waren, auch in der Placebogruppe nur um die 0.4, was einem Schub auf 2,5 Jahre entspricht und damit weit unter der Schubaktivität liegt, die man erwarten würde. Es ist fraglich, ob die Definition von „hochaktiv“ wirklich eine Hochrisikogruppe abbildet. Am problematischsten ist allerdings die Tatsache, dass nur ein sehr kleiner Teil dieser Patienten in die Extensionsstudie übernommen wurde. Daraus muss man schließen, dass die meisten dieser Patienten nicht eingeschlossen werden konnten, weil entweder ihr Blutbild sich nach der Cladribin-Gabe in der ersten Studie nicht mehr richtig erholt hatte oder sie aufgrund von Schubaktivität in der Pause zwischen beiden Studien eine andere immunsuppressive Therapie erhalten hatten. Die schönen Daten der Extensionsstudie könnten also ein Selektionseffekt der guten Verläufe sein, und nichts mit Cladribin zu tun haben. Die Einschätzung, dass die Cladribin-Wirkung mindestens vier Jahre anhält, ist somit fragwürdig geworden. Schließlich wurde besprochen, dass die bei MS zugelassene Cladribin-Gesamtdosis de facto doppelt so hoch ist wie die bei der Haarzellleukämie applizierte Dosis, was Langzeitrisiken vergrößern könnte.^[9]Für die Behandlung der Haarzellleukämie sind zwei Präparate zugelassen, Litak® und Leustatin®. Leustatin wird in einer Dosierung von 0,09 mg/kg KO pro Tag als kontinuierliche Infusion über … Weiterlesen

Überlegungen zum Risikoprofil: Potentielles Krebsrisiko

Cladribin wird nicht nur in Lymphozyten aufgenommen, sondern auch in andere Körperzellen und kann da, wenn auch in weit geringerem Ausmaß, in die Zell-DNA eingebaut werden. Auch eine geringere Anzahl von falschen DNA-Bauteilen kann langfristig zu Schaden führen, wenn die betroffenen Zellen nicht so stark beschädigt sind, dass sie absterben, sondern eine Mutation in der DNA zurückbehalten und bei Zellteilungen weitertragen, weil das ein Faktor der Krebsentstehung ist.

Cladribin wird aufgrund seiner Wirkung auf die Lymphozyten bereits längere Zeit mit Erfolg zur Behandlung der Haarzellleukämie eingesetzt. Hier ist das Auftreten von sekundären Krebserkrankungen im Verlauf bis zu 15 Jahren beschrieben. Längere Nachbeobachtungszeiten sind bei Patienten mit Haarzellleukämie schwierig, da es sich letztlich um eine unheilbare, wenn auch langsam verlaufende Krebserkrankung handelt.

Allen heute verfügbaren Immuntherapien der MS ist gemein, dass sie das Immunsystem modulieren oder schwächen. Dies allein bedingt ein erhöhtes Krebsrisiko, da im gesunden Immunsystem Krebszellen meist erkannt und eliminiert werden, bevor sie sich vermehren und echten Schaden anrichten können. Das Krebsrisiko, das aufgrund der Gabe von Cladribin bei Betroffenen mit Multipler Sklerose besteht, hat sozusagen eine doppelte Ursache: die Schwächung des Immunsystems auf der einen und das erhöhte Risiko für die Krebsentwicklung durch DNA-Mutationen auf der anderen Seite. Um das gesamte Krebsrisiko durch Cladribin bei MS-Betroffenen auf lange Sicht erkennen zu können, fehlt uns derzeit schlicht die Beobachtungszeit.

PML-Risiko

Dies gilt ebenfalls für ein weiteres Risiko, das der PML^[10]Progressive multifokale Leukencephalopathie: Infektion der Gehirns durch den JC-Virus, die durch ein gesundes Immunsystem in Schach gehalten wird, bei einem geschwächten Immunsystem jedoch zum … Weiterlesen. Hier sind noch keine Fälle bei MS- Betroffenen bekannt geworden, allerdings durchaus schon bei Patienten mit Haarzellleukämie. MS-Betroffene werden ja oft über Jahrzehnte mit verschiedenen Immuntherapien nacheinander behandelt, ohne dass wir die additiven Risiken überhaupt erfassen könnten. Wer kann schon sagen, ob eine PML-Erkrankung unter Medikament D wirklich auf dieses zurückzuführen ist, oder nicht das Ergebnis der langjährigen Immunschwäche von Medikament A, B, C und D zusammen sein kann?

Fazit

Die Studienlage zu Cladribin ist ausgesprochen kompliziert. Der Nachweis einer den Interferonen oder anderen Immuntherapien überlegenen Wirkung bei „hochaktiven“ Verlaufsformen ist nicht erbracht. Auch die Dauer des Therapieeffekts ist nicht bekannt. Die Einschränkung auf hochaktive Verläufe beruht nicht auf guten Daten, sondern auf dem Risikoprofil von Cladribin. Auch dieses ist jedoch im langfristigen Verlauf nicht ausreichend untersucht. Wenn man als Betroffener unter häufigen und schweren Schüben zu leiden hat, dann ist Cladribin eine Option unter mehreren nebenwirkungsträchtigen Therapien. Für alle anderen Fälle sind die Risiken der Behandlung unseres Erachtens jedoch nicht gerechtfertigt, keineswegs aufgrund neuer Herde in der MRT und schon gar nicht als erste Immuntherapie bei Neuerkrankten.