„NEDA“ als Therapieziel: Ein wissenschaftlicher Trugschluss?

„NEDA“ ist die Abkürzung des englischen „No Evidence of Disease Activity“, auf Deutsch bedeutet das „Freiheit von messbarer Krankheitsaktivität“. NEDA wurde vor ein paar Jahren von MS-Exper*innen u.a. auf einem von der Pharmaindustrie unterstützten Meeting als Therapieziel bei schubförmig­-remittierender MS ausgerufen, um Kriterien für eine „rechtzeitige Eskalationstherapie“ zu erstellen, obwohl hochwertige Studien fehlen. So nachzulesen in der zugehörigen Veröffentlichung^[1]R. Gold et al.: „Therapieziele von Basis- und Eskalationstherapien zur Behandlung der schubförmig-remittierenden Multiplen Sklerose“, in: Aktuelle Neurologie, 2012; 39 (07): S. 342–50. Anders ausgedrückt heißt das, man hat frei Hand Kriterien festgelegt, um die stärkeren und risikoreicheren Immuntherapien früher als bisher den Patient*innen verabreichen zu dürfen, wohl wissend, dass es keinen ausreichenden wissenschaftlichen Beleg für dieses Vorgehen gibt.

Welches sind die Kriterien für NEDA?

Das Therapieziel NEDA wird in Fortbildungsveranstaltungen der Neurologie als gegenüber Patient*innen bereits als Standard dargestellt und nicht kritisch hinterfragt. Obwohl NEDA also in aller Munde zu sein scheint, sind die Kriterien doch bisher kein Bestandteil der MS-Leitlinie, und man findet offiziell keine einheitliche Definition. Bei der letzten diesbezüglichen Fortbildungsveranstaltung für Ärzt*innen, die ich besucht habe, wurden fünf Kriterien für NEDA angegeben, die künftig alle erfüllt sein müssen, um MS-Patient*innen Freiheit von messbarer Krankheitsaktivität zu attestieren:

1. Schubfreiheit
2. Keine neuen Herde in der konventionellen MRT
3. Keine Behinderungsprogression
4. Keine Zunahme der Hirnatrophie
5. Keine Zunahme kognitiver Leistungseinbußen

Was sind die praktischen Konsequenzen für Betroffene, wenn man die Therapie an NEDA ausrichtet?

NEDA als Therapieziel führt für Betroffene dazu, dass jedes Mal, wenn eines der oben genannten Kriterien nicht erfüllt ist, ein Therapiewechsel ansteht, und zwar möglichst frühzeitig auf eine höhere Eskalationsstufe. In Zusammenschau mit der gegenwärtig ebenfalls als Standard präsentierten Frühtherapie resultiert aus diesem Vorgehen für alle MS-Patient*innen mit schubförmig­-remittierendem Verlauf eine Dauerimmuntherapie direkt ab der Erstmanifestation der Erkrankung, mit sofortiger Eskalation beim nächsten messbaren Krankheitsereignis, und von da an gegebenenfalls häufigen Therapiewechseln zu anderen Medikamenten für den (hoch-)aktiven Verlauf.

Da auch stumme Herde in der MRT unter „messbare Krankheitsaktivität“ fallen, kann es durchaus passieren, dass Betroffenen, die sich klinisch vollkommen wohl fühlen, die aber zur Bildung stummer MRT-Herde neigen, ein aktiver Krankheitsverlauf attestiert wird. Daraufhin bekommen sie hintereinander verschiedene mehr oder weniger nebenwirkungsträchtige und risikoreiche Medikamente verordnet, müssen sich häufigen MRT- und Laborkontrollen unterziehen, erhalten ggf. weitere Therapien zur Vermeidung oder Behandlung typischer Nebenwirkungen von Dauerimmuntherapien.

Für Betroffene unter Immuntherapie, auch wenn sie dann mit einem Medikament die NEDA-Kriterien erfüllen, heißt es „Immuntherapie ad ultimo“, um durch ein Absetzen nur ja nicht das Therapieziel zu gefährden. Sie gehen damit ein mit den Jahren zunehmendes, bisher nicht eingrenzbares kumulatives Risiko für schwere langfristige Folgen einer Immunschwäche wie Krebserkrankungen oder opportunistische Infektionen ein. Auch das Risiko für Zweitautoimmunerkrankungen, Allergien und sonstige Unverträglichkeiten (beispielsweise Nahrungsmittelunverträglichkeiten) durch ständige Immunmodulation scheint erhöht zu sein, aber das wird zur Zeit kaum ins Kalkül einbezogen.

Wie oft wird Freiheit von messbarer Krankheitsaktivität gemäß NEDA-Kriterien denn erreicht, und ist das mit einem MS-Stillstand gleichzusetzen?

MS-Schübe und Behinderungsprogression, fortschreitende Hirnatrophie und relevante kognitive Leistungseinbußen treten im breiten Spektrum normaler MS-Verläufe seltener auf, als der schlechte Ruf der MS es annehmen lässt. Wenn man nur diese vier Kriterien anwenden würde, wäre das Therapieziel NEDA oft schon ohne Immuntherapie über Jahre hinweg erreicht.

Vergleichsweise häufig bei MS-Patient*innen sind dagegen neue MS-Herde in der MRT ohne begleitende klinische Symptomatik. So traten bei nur mit Placebo Behandelten in der so genannten Freedoms-Studie bei 79% im Studienzeitraum von zwei Jahren neue Kernspinherde auf, aber auch bei den mit Gilenya behandelten waren es noch 50%. Somit würde die Hälfte der Gilenya-Behandelten unabhängig von ihrer klinischen Symptomatik nach NEDA-Kriterien als Therapieversager gewertet und auf eine andere Therapie eingestellt werden.

Die 50% Gilenya-Patient*innen ohne neue MRT-Herde würden dagegen, sofern sie auch schub- und progressionsfrei wären, bei Orientierung an NEDA weiter mit Gilenya behandelt werden. Man würde davon ausgehen, dass man durch Verhinderung sichtbarer Aktivität im Kernspinbild auch das unsichtbare Voranschreiten der MS insgesamt verhindert hat. Man setzt dabei voraus, dass eine etwaige in der MRT erkennbare MS-Aktivität der unterschwelligen pathologischen MS-Aktivität entspräche, während eine unauffällige MRT-Untersuchung Krankheitsstillstand bedeutete. Genau dieser Zusammenhang ist jedoch keineswegs bewiesen. Erst kürzlich zeigte eine Langzeitbeobachtung, dass NEDA unter Immuntherapie über 7 Jahre nur von 7,9% der Patient*innen erreicht werden konnte.^[2]D. Rotstein et al.: Evaluation of no evidence of disease activity in a 7-year longitudinal multiple sclerosis cohort, in: JAMA Neurology, 2015; 72 (2): S. 152–8, URL: … Weiterlesen Für die Mehrheit von gut 92% ist NEDA ein unerreichbares Therapieziel.

Spiegeln die NEDA-Kriterien überhaupt die pathologische Krankheitsaktivität oder gar die Krankheitsprognose wieder?

1. Schübe: Schübe gelten bei MS nur als „Spitze des Eisbergs“. Definitionsgemäß handelt es sich bei einem Schub um eine akute neurologische Symptomatik von Tagen bis Wochen Dauer, die sich über einen längeren Zeitraum hinweg mehr oder weniger gut zurück bildet. Die engere Definition, die man auch auf S.4 der MS-Leitlinie^[3]P. Huppke et al.: S1 Leitlinie: Pädiatrische Multiple Sklerose, Stand 2016 (aktuell in Überarbeitung), URL: … Weiterlesen findet, entspricht keiner dahinter stehenden Erkrankungsbiologie, sondern dient der Vergleichbarkeit der Schubdefinition in klinischen Studien.

Hinsichtlich der prognostischen Wertigkeit der Schubanzahl scheiden sich die Geister. Es gibt nur eine Korrelation zwischen häufigen Schüben in den ersten zwei Jahren der Erkrankung und einem erhöhten Risiko für eine stärkere spätere Behinderung. Keine Korrelation besteht dagegen zwischen der gesamten Schubanzahl im Verlauf der Erkrankung mit der Schwere der Behinderung. Eine solche Korrelation bedeutet aber wissenschaftlich noch lange keine Kausalität. Auch wenn die frühe höhere Schubrate zeitlich einer späteren bleibenden Behinderung voraus geht, ist sie damit nicht automatisch auch ursächlich dafür. Es ist gleich wahrscheinlich, dass die höhere Schubrate zu Beginn einfach ein zusätzliches Charakteristikum einer schwereren Verlaufsform ist.

Der Unterschied erscheint auf den ersten Blick belanglos, ist es aber nicht, weil die therapeutischen Konsequenzen unterschiedlich sind. Wenn Schübe für die spätere Behinderung ursächlich wären, dann müsste man sie von Vornherein und dauerhaft zu verhindern suchen, und eine Früh – und Dauertherapie direkt nach dem ersten Schub wäre gerechtfertigt. Sind sie dagegen nicht ursächlich, dann muss man das nicht, sondern man kann die Immuntherapie dem individuellen Bedarf entsprechend und zeitlich eingegrenzt anwenden. Es gibt sehr viele Betroffene, die nur selten Schübe haben, und denen man eine nebenwirkungsträchtige Therapie ersparen könnte, wenn man nach dem ersten Schub zunächst abwartete, ob bzw. wann sich eine hohe Schubaktivität überhaupt entwickelte. In diesem Fall würde man eine Immuntherapie empfehlen, im anderen Fall eher nicht.

Gegenwärtig gehen MS-Expert*innen einfach von einem ursächlichen Zusammenhang zwischen Schubhäufigkeit und Behinderung aus, und empfehlen deshalb kategorisch die Früh- und Dauerimmuntherapie. Die meisten Neurolog*innen scheinen das nicht kritisch zu hinterfragen. Doch es existiert kein ausreichender wissenschaftlicher Beweis dafür, und wir wissen nicht, ob man durch eine nach dem Gießkannenprinzip verteilte Dauerimmuntherapie mit den verfügbaren Substanzen langfristig die Behinderungsprognose relevant verbessert, und ob das noch in Relation zum möglichen Therapieschaden steht. Dazu fehlen schlichtweg die nötigen klinischen Studien.

2. Neue Herde in der konventionellen MRT:
Wenn es schon für die prognostische Relevanz der Schubanzahl keine ausreichenden wissenschaftlichen Beweise gibt, so gilt das erst recht für die Anzahl von MS-Herden, die kernspintomographisch sichtbar sind. Die MRT ist in der Tat ein großer Gewinn in der MS-Diagnostik. Allerdings weniger, weil man damit zuverlässiger als früher eine MS-Diagnose stellen kann, als wegen der Möglichkeit, viele andere schwere Erkrankungen, die zu Beginn ähnliche Symptome verursachen können, sicher ausschließen zu können. Dabei handelt es sich beispielsweise um Hirntumore oder Schlaganfälle. Diese Erkrankungen erfordern sofortige Therapie, es wäre tragisch, sie zu übersehen.

Die MRT ist in der Erkennung von MS-Herden sehr sensitiv, das heißt, man erkennt die Herde sehr gut. Sie ist allerdings nicht spezifisch, und das bedeutet, dass man von den Herden nicht auf ihre Ursache schließen kann. Man weiß nicht, was sich pathologisch, wenn man das Gewebe unter dem Mikroskop anschauen würde, in einem solchen Herd abspielt. Es gibt allenfalls experimentelle Techniken, mit denen man einen Hinweis bekommt, ob in einem MS-Herd auch Nerven absterben, welche Zellen dort vorhanden sind, ob eine Remyelinisierung stattfindet, oder ob man einfach nur eine kleine Entzündung sieht, die sich folgenlos zurückbilden kann. Die so genannte konventionelle MRT, die in der täglichen Routine der Kontrolluntersuchungen eingesetzt wird, kann das alles nicht voneinander unterscheiden. Lediglich ein weniger häufiger Befund, das so genannte „Black Hole“, wird dadurch erkennbar, dass es schlichtweg ein Gewebsdefekt ist, also nur eine mit Nervenwasser gefüllte Lücke, die sich schwarz darstellt.

Was ebenfalls mit der konventionellen MRT unmöglich ist, ist der Nachweis gesunden Hirngewebes. Sprich, auch wenn ein Hirnareal unauffällig aussieht, kann sich dort durchaus auch MS-Aktivität abspielen, sowohl nicht-symptomatisch als auch symptomatisch. Es ist klinisch bekannt, dass man sowohl mit wenigen sichtbaren MRT-Herden schwer behindert sein kann als auch mit vielen Herden neurologisch unauffällig.

Bisher sind alle Versuche gescheitert, die reine Anzahl der MS-Herde in der MRT mit der späteren Schwere der Behinderung zu korrelieren. Es bestehen Korrelationen mit der Lokalisation solcher Herde – Herde der grauen Substanz sind prognostisch ungünstiger – und dem Vorhandensein von Black Holes, aber auch hier gilt, dass damit noch nicht bewiesen ist, dass eine Unterdrückung neuer Herde die Prognose der Erkrankung verbessern würde.

3. Behinderungsprogression
4. Zunahme der Hirnatrophie oder
5. kognitiver Leistungseinbußen

Dies sind klinisch relevante Probleme von MS-Patient*innen, deren Verhinderung Ziel einer individuell angepassten Therapie sein sollte, was auch unabhängig von NEDA-Kriterien der Fall ist.

Jutta Scheiderbauer

Foto von Michal Jarmoluk bei Pixabay