Hit hard and early: Multiple Sklerose und „hochaktive“ Verläufe

Multiple Sklerose ist bekanntermaßen eine chronische Erkrankung mit sehr variablen Verlaufsmöglichkeiten, und tatsächlich gibt es Betroffene, die, besonders in den ersten Krankheitsjahren, von häufigen Krankheitssymptomen oder schnell zunehmender Behinderung erheblich beeinträchtigt werden, während andere nur wenig von ihrer Erkrankung merken. Natürlich darf man MS-Fälle mit vielen und behindernden Symptomen als „aktiv“ oder sogar „hochaktiv“ bezeichnen, und ihnen mittels mehr oder weniger starker Immuntherapeutika zu helfen suchen. Grundsätzlich ist allerdings beim ersten MS-Schub noch keine Aussage darüber zu treffen, ob man zu dieser Patientengruppe gehören wird oder nicht. Nichtsdestotrotz werden heutzutage manche MS-Betroffene direkt nach der MS-Erstmanifestation damit konfrontiert, „hochaktiv“ zu sein, weshalb man ihnen sofort eines der stärkeren, risikoreicheren Medikamente geben möchte. Aber was bedeutet „hochaktiv“ und woher stammt dieser Begriff?

„Hochaktiv“ in den verschiedenen Publikationen

Macht man sich auf die Suche nach dem Begriff, findet man ihn beispielsweise in den  Fachinformationen zweier MS-Medikamente, deren Anwendungsgebiet aufgrund von möglichen höheren Therapierisiken eingeschränkt wurde, Natalizumab (Tysabri®) und Fingolimod (Gilenya®). Die Intention der Zulassungsbehörde, die hinter der Anwendungsbegrenzung steht, ist die Wahrung eines angemessenen Nutzen-Risiko-Verhältnisses, und „hochaktiv“ ist hier gleichbedeutend mit anhaltender Krankheitsaktivität unter einer anderen krankheitsmodifizierenden Immuntherapie. Somit liefern die Zulassungsbehörden lediglich eine beschreibende Definition für den Begriff „hochaktiv“, ohne dass sie damit eine bestimmte langfristige Verlaufsprognose verbunden hätten.
Auch in der MS-Leitlinie, die große Relevanz für die real durchgeführte MS-Therapie hat, findet man den Ausdruck „hochaktiv“ lediglich an vier Stellen des Dokumentes, allerdings ohne Erläuterung. Und in den Informationsmaterialien des Krankheitsbezogenen Kompetenznetzes Multiple Sklerose (KKNMS), die als Therapiehinweise für Neurologen gedacht sind, existiert gar keine Definition von „hochaktiv“.

Benutzt man die angebotene Suchfunktion auf der Homepage der Deutschen Multiple Sklerose Gesellschaft Bundesverband e.V. (DMSG)[1] , fällt ebenfalls das völlige Fehlen einer medizinischen Definition von „hochaktiv“ auf. Ähnlich verhält es sich mit dem Online-Angebot von AMSEL e.V., wo nicht einmal im eigens vorhandenen „Multiple Sklerose Lexikon“ eine Begriffsdefiniton zu finden ist. AMSEL e.V. hatte allerdings schon im März 2015 einen so genannten „Expertenchat“ zum Thema der Behandlung „hochaktiver Verläufe“ angeboten. Liest man dort nach, findet man jetzt tatsächlich eine Definition von „hochaktiv“, die MRT-Aktivität und klinische Symptomatik integriert: „klinisch Zeichen: 2 Schübe pro Jahr, Zunahme der Behinderungsprogression innerhalb eines Jahres unabhängig von einem Schub, subklinisch Zeichen: neue KM-aufnehmende Herde oder zunehmende T2-Herde ohne KM oder Zunahme der Atrophie“.[2] Natürlich ist dieses Format des Expertenchats keine wissenschaftlich akzeptierte Quelle, außerdem ist es auch nach dieser Definition keineswegs möglich, „Hochaktivität“ bereits zum Zeitpunkt der Erstmanifestation der MS feststellen zu können.

Was sagen hochrangige „MS-Spezialisten“?

In zwei mündlichen Anhörungen beim Gemeinsamen Bundesausschuss (GBA) [3] ging es um die MS-Präparate Fingolimod (Gilenya®)[4] und Alemtuzumab (Lemtrada®)[5], deren Nutzen, beziehungsweise Wirtschaftlichkeit zur Debatte standen. Beide Medikamente werden als Eskalationstherapien, beziehungsweise nach Klassifikation im Stufentherapieschema der MS-Leitlinie, zur Therapie „hochaktiver“ Verläufe verwendet. Deshalb kam in beiden mündlichen Anhörungen die Frage nach einer Begriffsdefinition von „hochaktiv“ auf. Dazu Prof. Ziemssen (Universitätsklinikum Dresden): „Aufgrund der Individualität des Patienten, auch der individuellen Belastung, ist es nicht möglich, zu sagen: Der und der sind hochaktive Patienten.“ Oder Prof. Mäurer (ZKN): „Das heißt, für mich ist jede MS aktiv, die ich nicht mit einer Therapie kontrolliere. Egal welche Therapie ich gebe, wenn das von der Aktivität her nicht kontrolliert wird, ist das eine aktive MS, die den nächsten Schritt erfordert.“ Und zuletzt Prof. Tumani (KKNMS, DGN): „Wenn sie nach dem zweiten oder dritten Schub kommen und noch therapienaiv sind und man sieht, dass sie ein hohes Risiko für eine weitere Schubentwicklung haben, weil sie sehr viele neue Herde im Kernspin haben, dann ist das eine Situation, wo man von einer hochaktiven Situation ausgehen kann und wo ein solches Präparat eine Option ist.“ Aus diesen Aussagen lässt sich schließen, dass offenbar auch die Experten keine einheitliche und wissenschaftlich belegte Begriffsdefinition von „hochaktiv“ verwenden, und dass jeder der Experten seinem eigenen Empfinden in dieser Fragestellung folgt. Kann es wirklich so sein, dass „hochaktiv“ nur eine Worthülse ist?

Aktuelle Einteilung klinischer Verlaufsformen gemäß Advisory Committee on Clinic Trials in Multiple Sclerosis (Lublin-Klassifikation)

Die MRT-Untersuchung hat mittlerweile einen weit höheren Stellenwert eingenommen als noch in den 1990ern. Diagnosekriterien wurden mittels Einbeziehen des MRT-Befundes auf Frühstadien und leichte MS-Formen ausgedehnt, und man steht nun vor dem Problem, wie man alle neuen Entwicklungen im Bereich der Bildgebung, Biomarker und Praxis auf einen gemeinsamen Nenner bringen kann. Zu diesem Zweck nahmen das Advisory Committee on Clinical Trials in Multiple Sclerosis sowie Mitglieder der The MS Phenotype Group im Jahr 2011 ihre Arbeit auf. Als Ergebnis resultierte eine, nach dem Erstautor als Lublin-Klassifikation benannte, neue Einteilung der klinischen Verlaufsformen der MS, die das Expertenkommittee im Jahr 2014 veröffentlichte. [6]

Definitionen für das Klinisch Isolierte Syndrom (CIS) und das Radiologisch Isolierte Syndrom (RIS) wurden neu festgelegt, die Einteilung in RRMS, SPMS und PPMS wurde beibehalten. Erstmals eingeführt wurde die Möglichkeit, die verschiedenen klinischen Verläufe nach Aktivität und nach Progression noch einmal zu unterteilen. Ein CIS wird jetzt unterteilt in „Nicht aktives CIS“, sowie „Aktives CIS“. Erfüllt das „Aktive CIS“ im Laufe der Zeit die Diagnosekriterien für MS, wird es zu einer RRMS. RRMS wiederum wird jetzt unterteilt in „Aktive RRMS“ und „Nicht aktive RRMS“. Aktiv ist die Erkrankung dann, wenn ein Schub oder klinische Symptome feststellbar sind, oder wenn sich in der MRT Aktivität, also Kontrastmittel aufnehmende Herde, sowie neue oder, im Vergleich zum Vorjahr, stark vergrößerte T2 Läsionen, feststellen lassen. Kein Konsens bestand allerdings im Expertenkommittee darüber, wie solche Befundkonstellationen von Patienten zum gegenwärtigen Zeitpunkt verwendet werden sollten, und inwiefern sie als Indikatoren für den Krankheitsstatus angesehen werden könnten. Auch gab es keine Einigkeit darüber, welche Methoden für die Messung von Gewebeschäden im Gehirn und für die Einteilung von Verlaufsformen der MS herangezogen werden können. Hier geht es weiterhin darum, den heutigen diagnostischen Möglichkeiten Rechnung zu tragen und den Boden zu bereiten, um mit einer möglichst differenzierten Verlaufseinteilung in künftigen Studien ermitteln zu können, welcher Patient mit welcher Verlaufsform von bestimmten Therapieoptionen profitiert, und welcher nicht. Nirgendwo ist die Rede davon, dass Krankheitsaktivität als relevanter prognostischer Faktor oder gar als Therapieziel bewiesen ist. Im Gegenteil wird festgehalten, dass der Einsatz von Daten aus bildgebenden Verfahren, wie er zur Entscheidungsfindung propagiert wird, aktuell nicht evidenzbasiert ist.

Fazit:

Der Begriff „hochaktiv“ wurde ursprünglich durch Zulassungsauflagen der MS-Medikamente Tysabri® und Gilenya® geprägt. Die Autoren der MS-Leitlinie haben den Begriff aus dem Zusammenhang gerissen und ohne Datengrundlage oder auch nur einheitliche Definition in das Schema der Therapieempfehlungen überführt. Die aktuelle internationale Lublin-Klassifikation der klinischen MS-Verläufe kennt nur „aktive Verläufe“, worunter auch Patienten mit reiner MRT-Aktivität fallen. Sie hat zum jetzigen Zeitpunkt lediglich beschreibenden Charakter, und beinhaltet keine wissenschaftliche Grundlage für Therapieempfehlungen. Die prognostische Bedeutung der Lublin-Klassifikation ist unklar und müsste erst in Studien untersucht werden. Diese Zusammenhänge sind MS-Experten bekannt, werden aber weder in der MS-Leitlinie, noch in den Materialien des KKNMS, noch auf den Patienteninformationsseiten der DMSG, ja nicht mal vor dem GBA, transparent angesprochen. Und schon ist, quasi aus dem Nichts, ein neues Schreckensszenario erschaffen, „hochaktiv“ bei Diagnose, mit der Notwendigkeit frühestmöglicher, intensivster Therapie.

Von Jutta Scheiderbauer und Christiane Jung

Quellen:

[1] https://www.dmsg.de
[2] https://www.amsel.de/beratung/expertenchat/index.php?w3pid=beratung&kategorie=expertenchat&kategorie2=chatprotokolle&anr=5771
[3] Mündliche Anhörungen von Sachverständigen des Gesundheitswesens finden im Rahmen von Stellungnahmeverfahren des GBA statt, wenn also Experten eines Fachgebietes eingeladen sind, sich zu geplanten Beschlüssen des GBA zu äußern.
[4] https://www.g-ba.de/downloads/91-1031-202/2016-04-11_Wortprotokoll_end_26-04-2016_Fingolimod.pdf
[5] https://www.g-ba.de/downloads/40-268-3990/2016-09-15_AM-RL-IV_TH-Ergaenzung_Alemtuzumab_ZD.pdf
[6] Defining the clinical course of multiple sclerosis. The 2013 revisions. Lublin et al. Neurology® 2014;83:278–286

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Die komplette Ausgabe der ZIMS 3 finden Sie hier.