Bleiben lassen

„MS ist eine chronische Krankheit, deshalb muss man die Immuntherapie dauerhaft einnehmen“. So lauten gewöhnlich die Aussagen von Neurologen. Aber was passiert, wenn ich mein Medikament absetze?
Mit Ausnahme von Alemtuzumab (Lemtrada®) und Cladribin (Mavenclad®) sollen alle anderen Substanzen regelmäßig und ohne Begrenzung der Dauer angewandt werden. Erstaunlich ist diese pauschale Empfehlung vor dem Hintergrund, dass die Zulassungsstudien die Therapie nie mehr als zwei Jahre lang untersucht haben, und es keine qualitativ hochwertigen Studien gibt, die hätten zeigen können, was nach dem Absetzen geschieht. Ein Absetzen ist in diesem Standardkonzept nämlich nicht vorgesehen. Aber was, wenn man Verträglichkeitsprobleme bekommt, wenn die Familienplanung ansteht, wenn das Risiko für schwere Nebenwirkungen steigt, wenn man auf evidenzbasierte Patienteninformationen stößt, die die Wirksamkeit der Medikamente in einem anderen Licht erscheinen lassen, oder einfach, wenn die persönlichen Präferenzen sich verändern? Am besten wäre es, die Problematik des Absetzens würde im Gespräch mit dem Patienten bereits vor der ersten Einnahme einer Immuntherapie besprochen werden, aber Patienten werden mit der Überlegung und Entscheidung, das Medikament abzusetzen, in der Regel allein gelassen. Wichtige Fragen zu diesem Thema werden im Gespräch mit dem Neurologen nicht oder irreführend beantwortet. Grund für uns, sich diesem Thema einmal anzunehmen, anhand von Fragen, die uns häufig in der Beratungsstelle begegnen:

1. Was passiert nach dem Absetzen einer MS-Immuntherapie im Körper?

MS-Medikamente werden vom Körper auf verschiedenen Wegen abgebaut und ausgeschieden, aber können auch noch längere Zeit im Körper verbleiben, das variiert von Medikament zu Medikament erheblich. Davon und vom Wirkmechanismus ist abhängig, ob und wie lange die Wirkung auf das Immunsystem nach dem Absetzen noch bestehen bleibt. Eine pauschale Antwort ist hier nicht zu geben.

Wichtig ist, dass auch das Nebenwirkungsrisiko noch andauern kann. Viele Substanzen, die heutzutage bei MS eingesetzt werden, stammen ursprünglich entweder aus der Transplantationsmedizin oder aus der Onkologie, und können im Körper Prozesse anstoßen, die erst nach Jahren zum Tragen kommen. Die langfristigen Effekte, die es haben kann, wenn man hintereinander mehrere verschiedene Immuntherapien anwendet, sind überhaupt noch nicht untersucht. Seltene Spätfolgen, wie beispielsweise Krebserkrankungen, können auch lange nach dem Absetzen auftreten, aber der ursächliche Bezug zu einer früheren Immuntherapie ist praktisch nie sicher herzustellen. Bei einer Substanz wie Natalizumab (Tysabri®), deren Wirkmechanismus zu einem relevanten PML-Risiko[1] führt, kommt es immer wieder vor, dass die PML noch nach dem Absetzen, in den ersten Monaten der Behandlung mit einem anderen Medikament, auftritt.[2]

2. Sollte man das Medikament „ausschleichen“ oder kann man einfach aufhören? Wie lange muss ich warten, wenn ich wieder eine andere Immuntherapie einnehmen möchte?

MS-Immuntherapeutika kann man absetzen, ohne sie auszuschleichen. Es ist nicht mit einer verstärkten Unverträglichkeit zu rechnen, zumal entsprechend der Abbaugeschwindigkeit der Medikamente im Körper auch ein plötzliches Absetzen nicht zu einem plötzlichen Verschwinden aus dem Körper führt. Im Gegenteil: beabsichtigt man, auf ein neues Präparat umzusteigen, ist vor dem Wechsel teilweise eine mehrmonatige Pause einzuhalten, um das Risiko für schwere Therapiefolgen klein zu halten. Zur Länge dieser notwendigen Therapiepausen existieren wiederum keine Studien, weshalb es lediglich Expertenempfehlungen, also subjektive Meinungen von MS-Spezialisten, aus dem Kompetenznetz Multiple Sklerose gibt[3]. Man kann deshalb nicht sagen, dass man bei Einhalten dieser Empfehlungen immer auf der sicheren Seite wäre, denn die Empfehlungen tendieren derzeit in Richtung „Pause möglichst kurz“.

3. Ist automatisch mit einem heftigen Schub oder einer Verschlechterung des MS-Verlaufs zu rechnen?

Betrachtet man die Zahlen von Betroffenen mit unbehandelter schubförmiger MS über längere Zeit, dann kann man eine Abnahme der durchschnittlichen Schubaktivität erkennen.[4] Dies gilt zwar nicht für jeden Einzelfall, grundsätzlich nimmt aber die Schubrate bei MS-Betroffenen mit zunehmendem Alter eher ab als zu. Hat man ein Immuntherapeutikum über mehrere Jahre eingenommen, muss man nach dem Absetzen damit rechnen, dass die Schubaktivität sich in dem Maße wieder einstellt, wie es dem persönlichen natürlichen Krankheitsverlauf zu diesem Zeitpunkt entspricht, also meist geringer als vorher. Betroffene, die unmittelbar nach dem ersten Schub mit einer Immuntherapie begonnen hatten, können nicht wissen, wie ihr Verlauf ohne Medikament geworden wäre. Sie können aber davon ausgehen, dass die „natürliche“ Schubrate in einem unbehandelten Kollektiv derzeit bei ca. 0,4 Schüben pro Jahr liegt[5], was einem Schub alle 2,5 Jahre entspricht, weswegen die Wahrscheinlichkeit, für das Absetzen mit einem Schub „bestraft“ zu werden, generell nicht sehr hoch ist. Betroffene, die vor Beginn der Einnahme des Immuntherapeutikums schon schwere Schübe hatten, haben vermutlich auch nach Absetzen ihres Medikamentes das Risiko, wieder schwere Schübe zu erleben.[6] Bei einzelnen Medikamenten für schwere Verläufe, z.B. Natalizumab (Tysabri®) und Fingolimod (Gilenya®), existieren Fallbeschreibungen, die Hinweise dafür liefern, dass es nach dem Absetzen zu einer stärkeren Schubaktivität und stärkeren Schubintensität kommt als vor der Einleitung der Therapie, dies wird Rebound-Effekt genannt.[7] Unter Experten ist noch umstritten, ob man dies tatsächlich auf die Medikamente zurückführen kann oder ob es sich nicht einfach um schicksalshafte Ereignisse handelte. Womit man ebenfalls rechnen muss, ist die erneute Zunahme von MRT-Herden ohne begleitende klinische Symptomatik. Dies muss man wissen, weil es sein kann, dass der betreuende Neurologe allein auf einen solchen MRT-Befund gestützt einen dazu drängen wird, wieder mit einem Medikament anzufangen. Eine langfristige prognostische Relevanz der Anzahl solcher „stummer“ MRT-Läsionen ist aber nicht bekannt.[8] Bedenken muss man immer, dass die langfristige Beeinträchtigung durch MS im Wesentlichen von der neurodegenerativen Komponente der Erkrankung abhängt und durch Immuntherapien nicht günstig beeinflusst wird.

4. „Verbaut“ man sich alles, wenn man das Medikament absetzt, oder könnte man nicht zu einem späteren Zeitpunkt wieder einsteigen?

Viele Neurologen äußern ihren neuerkrankten MS-Patientinnen oder –Patienten gegenüber, dass die spätere Behinderung umso günstiger zu beeinflussen sei, je früher man mit der Immuntherapie einsteige, die dann auch dauerhaft anzuwenden sei. Sie führen als Begründung unterschwellige Krankheitsprozesse an, die sich nicht in Symptomen bemerkbar machten, aber unbehandelt fortschreiten würden. Bei späterem Beginn mit einer Immuntherapie sei dann schon viel kaputt gegangen, was man nicht mehr rückgängig machen könnte. Richtig ist an dieser Argumentation, dass es frühe neurodegenerative Prozesse bei der MS gibt, die unterschwellig vonstatten gehen. Unbewiesen, wenn nicht sogar unwahrscheinlich ist es, dass diese sich durch eine Immuntherapie überhaupt nennenswert verlangsamen lassen, denn die überschwelligen neurodegenerativen Prozesse chronisch progredienter Verlaufsformen der MS sprechen ja auch nicht relevant auf Entzündungshemmung an. In der Tat gibt es für den Nutzen der Frühtherapie in Bezug auf die langfristige Beeinträchtigung gar keine wissenschaftlichen Beweise. Im Gegenteil haben die wenigen Langzeitstudien, die es zur Frage des Nutzens einer frühen Immuntherapie mit Interferon im Vergleich zu einer verzögerten Immuntherapie gibt, zwar einen Vorteil in Bezug auf eine reduzierte Schubrate gesehen, aber nicht langfristig auf die Entwicklung der Behinderung.[9] Medikamente, die die Neurodegeneration bei MS stoppen oder Schäden reparieren, sind leider noch gar nicht bekannt. Deshalb verbaut man sich langfristig nichts, wenn man sich nach Diagnosestellung erst einmal für ein abwartendes Vorgehen entscheidet oder man seine Therapie auch wieder absetzt.

5. Was meint der Neurologe, wenn er mich unverantwortlich nennt, weil ich die Immuntherapie nicht länger nehmen möchte?

Nach Expertenmeinungen, wie sie in der mittlerweile nicht mehr gültigen deutschen MS-Leitlinie[10] oder auch den erst vor kurzem veröffentlichten europäischen[11] und amerikanischen[12] MS-Leitlinien dokumentiert sind, gilt die frühzeitige und dauerhafte Immuntherapie (Ausnahmen Alemtuzumab und Cladribin s.o.) als Therapiestandard. Sogenannte MS-Spezialisten, die nicht selbst betroffen sind, gewichten das Risiko der Beeinträchtigung durch die MS gewöhnlich höher als die Nebenwirkungsrisiken. Als Grundlage ihrer Beratung dienen ihnen die Durchschnittsergebnisse klinischer Studien, denen zufolge die Wirkung von Immuntherapien das Therapierisiko übersteigt. Unzureichend bedacht ist bei dieser Art der ärztlichen Nutzen-Risiko-Abwägung, dass Individuen vom Studiendurchschnitt abweichen, ihr MS-Verlauf sowohl besser als auch schlechter sein kann, die Nebenwirkungen sowohl stärker als auch geringer. Und noch weniger zählen hier offenbar individuelle Präferenzen und Lebenskonstellationen der Betroffenen. Wenn Neurologen selbstbestimmte Patientenentscheidungen nicht respektieren, sie sogar mit abwertenden Begriffen wie „unverantwortlich“ belegen, bleibt einem nur der Wechsel zu einem anderen Arzt.

Von Jutta Scheiderbauer

Quellen:
[1] chefarztfraulicher:beobachter, Zahl der PML-Erkrankungen unter Tysabri (bis Dezember 2017), in: https://chefarztfrau.de/?page_id=418 (25.04.2018).
[2] MS-Stiftung Trier, Gier frisst Hirn reloaded, in: http://ms-stiftung-trier.de/gier-frisst-hirn-reloaded/#more-404 (25.04.2018).
Deutsches Ärzteblatt, Interdisziplinäres Risikomanagement in der Therapie der multiplem Sklerose, in:  https://www.aerzteblatt.de/archiv/184884/Interdisziplinaeres-Risikomanagement-in-der-Therapie-der-multiplen-Sklerose (25.04.2018).
[3] Kompetenznetz Multiple Sklerose, Qualitätshandbuch, in: http://www.kompetenznetz-multiplesklerose.de/wp-content/uploads/2017/09/KKNMS_Qualitätshandbuch_2017_webfrei.pdf (25.04.2018).
[4] Tremlett et al: Relapses in multiple sclerosis are age- and time dependent. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2008;79:1368–1375.
[5] Um diesen Wert herum liegt in den Studien der letzten Jahre die durchschnittliche jährlich Schubrate für Placebo-Patienten.
[6] z.B. Ferrè et al: Recurrence of disease activity afterrepeated natalizumab withdrawals. Neurol Sci. 2015 Mar;36(3):465-7.
[7] z.B. Berger et al: Severe disease reactivation in four patients with relapsing-remitting multiple sclerosis after fingolimod cessation. J Neuroimmunol 2015 May 15;282:118-22.
[8] ZIMS, „Weiße Flecken“, in: http://tims-trier.de/wp-content/uploads/2016/05/ZIMS2_Weiße_Flecken.pdf (25.04.2018).
[9] Kappos et al: The 11-year long-term follow-up study from the randomized BENEFIT CIS trial. Neurology 2016;87:978-987.
Ebers et al: Analysis of clinical outcomes according to original treatment groups 16 years after the pivotal IFNB-1b trial. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2010;81:907-912.
[10] AWMF online, Diagnostik und Therapie der Multiplen Sklerose, in: http://www.awmf.org/uploads/tx_szleitlinien/030-0501_S2e_Multiple_Sklerose_Diagnostik_Therapie_2014-08_abgelaufen.pdf (25.04.2018).
[11] Montalban et al: ECTRIMS/EAN guideline on the pharmacological treatment of people with multiple sclerosis. European Journal of Neurology 2018,25:215-237.
[12] Rae-Grant et al: Practice guideline recommendations summary: Disease-modifying therapies for adults with multiple sclerosis. Neurology 2018;90:777-788.