Etikettenschwindel

Lange haben MS-Betroffene mit chronisch progredientem Verlauf auf ein Medikament gewartet, das die Progression bei SPMS verringern sollte und Novartis hat für das Medikament Mayzent® ordentlich und lange die Werbetrommel gerührt. Nun stellt sich heraus: Der Wirkstoff Siponimod hält die chronische Progredienz gar nicht auf.

Die ersten verheißungsvolle Meldungen zur Wirksamkeit von Siponimod (Mayzent®) auf die sekundär progrediente Multiple Sklerose (SPMS) gab es schon 2016 im Netz.^[1]Sehe: Deutsche Gesellschaft für Neurologie: Update Multiple Sklerose: Die therapeutischen Möglichkeiten erweitern sich, URL: https://idw-online.de/en/attachmentdata50998.pdf, [21.05.2020]; Deutsche … Weiterlesen Dabei hatte nur eine einzige Phase-III-Studie^[2]Das sind aufwändige Studien in der Arzneimittelentwicklung, die Wirksamkeit und Sicherheit eines neuen Medikamentes im Vergleich zu der bisherigen Standardtherapie nachweisen sollen, damit die … Weiterlesen bei Patienten mit SPMS, die EXPAND-Studie^[3]Kappos, L. et al., Siponimod versus placebo in secondary progressive multiple sclerosis (EXPAND): a double-blind, randomised, phase 3 study. Lancet 2018; 391: 1263–73., einen nur geringen positiven Effekt auf das Verhindern der Behinderungsprogression gezeigt: mit Placebo erlebten 32% der Studienteilnehmer während der Studienlaufzeit eine Behinderungsprogression, mit Siponimod nur 26%. Es profitierten also, in absoluten Zahlen, lediglich 6% der mit Siponimod behandelten SPMS-Betroffenen von der Medikation. Erst im Januar 2020 konnte sich die europäischen Arzneimittelbehörde EMA dazu durchringen, für Siponimod eine Zulassung zu erteilen, allerdings eingeschränkt auf eine Untergruppe der SPMS-Betroffenen, nämlich diejenigen mit Krankheitsaktivität, nachgewiesen durch Schübe oder Bildgebung (MRT) der entzündlichen Aktivität. SPMS-Betroffenen ohne solche Aktivität, deren Verlauf allein durch die neurodegenerative Komponente geprägt ist, soll Siponimod gar nicht verordnet werden.

Wie wirkt Siponimod?

Siponimod ist eine Tablette und gehört zur Gruppe der Sphingosin-1-Phosphat (S1P)-Rezeptor-Modulatoren, zu der auch Fingolimod (Gilenya®) gehört. Gilenya ist für die Behandlung der hochaktiven, schubförmig-remittierenden Multiple Sklerose (RRMS) zugelassen. Es bewirkt, dass T-Lymphozyten in den Lymphknoten zurückgehalten werden und somit nicht ins zentrale Nervensystem übertreten können, um sich dort am Entzündungsprozess der MS zu beteiligen. Es wirkt also immunsuppressiv. Fingolimod war zwar nicht für die SPMS, aber für die primär progrediente MS (PPMS) untersucht worden, erbrachte dort jedoch keinen Wirksamkeitsnachweis.^[4]Lublin, F, et al., Oral Fingolimod in Primary Progressive Multiple Sclerosis (INFORMS): A Phase 3, Randomised, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial. Lancet. 2016 Mar 12;387(10023):1075-1084. Siponimod wird vom selben Hersteller produziert und soll ein wenig spezifischer für den S1P-Rezeptor sein, der bei MS eine Rolle spielt, aber prinzipiell wirkt es identisch zu Fingolimod. Wir hatten schon anhand von Ocrelizumab erklärt, dass alle zugelassenen Immunsuppressiva auch bei chronisch progredienten MS-Formen immer nur über die Verminderung der entzündlichen Krankheitskomponente wirken, aber die Neurodegeneration nicht vermindern können.^[5]siehe: Jutta Scheiderbauer: „Ein Armutszeugnis“, in: https://ms-stiftung-trier.de//ein-armutszeugnis/, 21.02.2019 [21.05.2020]. Dieses Prinzip hat sich bei Siponimod erneut bestätigt.

Für wen ist Siponimod zugelassen?

Die Zulassungsstudie EXPAND schloss dann alle SPMS-Patienten ein, gleichgültig ob zusätzlich Schübe vorlagen oder nicht, sofern eine chronisch Behinderungsprogression nachweisbar war. Die Produktinformation der EMA zu Mayzent, der sogenannte EPAR, enthält genauere Informationen zur Zusammensetzung der untersuchten Patienten.^[6]European Medicines Agency: „Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels“, in: https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/mayzent-epar-product-information_de.pdf, o.J. … Weiterlesen Von insgesamt 1651 randomisierten Patienten (1105 mit Siponimod, 546 mit Placebo) gehörten 779 Patienten zur Untergruppe der Patienten mit Krankheitsaktivität (Schübe und/oder MRT-Aktivität) und 827 Patienten zur Subgruppe ohne Krankheitsaktivität. Lediglich in der Gruppe mit zusätzlicher entzündlicher Krankheitsaktivität wurde eine Verminderung des Risikos der Behinderungsprogression durch Siponimod nachgewiesen, nicht aber in der Gruppe der Patienten, deren Behinderungsprogression allein durch Neurodegeneration zustande kam. Folgerichtig wurde Siponimod von der EMA nur für genau diese eingeschränkte SPMS-Untergruppe zugelassen.

Welche Nebenwirkungen sind bekannt?

Das Nebenwirkungsspektrum von Siponimod entspricht dem von Fingolimod. Durch eine „Auftitration“ der Dosis^[7]langsame Dosissteigerung bei Behandlungsbeginn vermeidet man bei Siponimod zwar die aufwändige Überwachung der Herzfunktion am Anfang, dafür muss man aber vor Therapiebeginn eine genetische Untersuchung vornehmen, weil es Menschen gibt, die Siponimod verlangsamt abbauen, so dass die Substanz sich im Körper anreichern kann. Je nach genetischem Befund muss Siponimod dann in verringerter Dosierung gegeben oder darf überhaupt nicht angewandt werden. Ansonsten bestehen, wie bei Fingolimod, erhöhte Risiken für Infektionen, abgeschwächte Impfantworten, Makulaödem, ^[8]Sehstörung durch Wassereinlagerung am Ort des schärfsten Sehens in der Netzhaut, Herznebenwirkungen, erhöhte Leberwerte, Hautkrebs, neurologische und psychiatrische Symptome, Krampfanfälle und Fehlbildungen bei Einnahme in der Schwangerschaft. Eine Verschlimmerung der Krankheitsaktivität nach dem Absetzen, die bei Fingolimod bekannt ist, kann auch hier nicht ausgeschlossen werden. Siponimod soll nach vorheriger Alemtuzumab-Behandlung nicht verordnet werden.

Strategische Markteinführung

Erwähnen sollte man ebenfalls, dass noch eine weitere Substanz aus derselben Klasse der S1P-Rezeptor-Modulatoren gerade frisch zugelassen wurde, das Ozanimod (Zeposia®)^[9]Brigitte M. Gensthaler: „Ozanimod. Zulassung für neues MS-Medikament.“, in https://www.pharmazeutische-zeitung.de/zulassung-fuer-neues-ms-medikament-117902/, 30.05.2020 [23.06.2020]. und zwar für das Anwendungsgebiet der RRMS mit aktiver Erkrankung. Das bedeutet, dass drei Medikamente mit identischem Wirkmechanismus für drei verschiedene Behandlungssituationen eingesetzt werden: Fingolimod für die hochaktive MS, Siponimod für die aktive SPMS und Ozanimod eben für die aktive MS. Dies wurde möglich, weil man jeweils das Studiendesign anders gewählt hat. Auf diese Weise kann der maximale Gewinn erzielt werden, weil eine Neuzulassung wieder ein neues Patent und möglichst einen noch höheren Preis bedeutet, als mit MS-Präparaten ohnehin erzielt wird. Solche Medikamente ohne neuen Nutzen, die nur beim Umsatz helfen, aber keine echte Neuentwicklung darstellen, nennt man „me too“-Präparate ^[10]Aus dem Englischen: „ich auch“-Präparate. Was also bleibt denn von den vielen Versprechungen zum Nutzen des Medikamentes, das die Progression bei SPMS verringern sollte, übrig?

Die Nutzenbewertung

Als neu zugelassenes Medikament für Multiple Sklerose muss Siponimod das Verfahren der Frühen Nutzenbewertung nach § 35a SGB V beim Gemeinsamen Bundesausschuss (GBA) durchlaufen. Die Daten aus der Zulassungsstudie EXPAND wurden vom Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWIG) unter dem Gesichtspunkt untersucht, ob Siponimod bei Patienten mit SPMS mit Krankheitsaktivität einen Zusatznutzen zu einer vorab definierten zweckmäßigen Vergleichstherapie hat. Zu diesem Zweck wurde eine Unterteilung vorgenommen in SPMS-Patienten, die nur MRT-Aktivität, aber keine Schübe hatten, und solche, die auch Schübe hatten. Für diejenigen ohne Schübe diente eine bestmögliche symptomorientierte Therapie als Vergleichstherapie, weil es hier kein zugelassenes Medikament gibt. Für diejenigen mit Schüben war als Vergleichstherapie entweder ein Interferon oder Ocrelizumab vorgegeben, die für die SPMS mit Schüben zugelassen sind.

Am 15. Mai 2020 veröffentlichte das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWIG) seinen Bericht.^[11]IQWIG: „Siponimod (multiple Sklerose) – Nutzenbewertung gemäß § 35a SGB V“, in: https://www.g-ba.de/downloads/92-975-3527/2020-02-15_Nutzenbewertung-IQWiG_Siponimod_D-513.pdf, 13.05.2020 … Weiterlesen Weil die EXPAND-Studie Siponimod nur gegen Placebo und die bestmögliche symptomorientierte Therapie verglichen hatte, war von vornherein klar, dass Siponimod aufgrund fehlender Daten keinen Zusatznutzen für Betroffene mit SPMS und Schüben nachgewiesen haben kann. Interessant war die zweite Gruppe, Betroffene mit SPMS, deren Aktivität vor Studieneinschluss nur in der MRT nachweisbar war. Für diese Untergruppe ergab sich aus den EXPAND-Daten jedoch auch kein Zusatznutzen, weil Siponimod im Vergleich zu einer rein symptomorientierten Behandlung zu keiner Verminderung der Behinderungsprogression führte. Das bedeutet, dass Siponimod bei SPMS-Betroffenen, deren Krankheitsaktivität nur in der MRT erkennbar ist, keinen Nutzen zu haben scheint. Auch ein Zusatznutzen konnte nicht nachgewiesen werden. Auch das arznei-telegramm hat Siponimod einen eigenen Artikel gewidmet.^[12]Arznei-telegramm: „Neu auf dem Markt: Immunsuppressivum Siponimod (Mayzent) bei Multipler Sklerose.“ 2020; Jg.51, Nr. 5,S. 32-36.Demzufolge hatten die Zulassungsbehörden in Europa und Amerika „erhebliche Bedenken hinsichtlich Datenqualität und Studiendurchführung“ und kritisierten die fragwürdige Verblindung eines Teils der Studienpatienten, die fehlende Repräsentativität des Studienkollektivs, das vor allem SPMS-Betroffene in einem frühen Stadium mit noch bestehender entzündlicher Aktivität abbildete, und den fehlenden Nachweis eines günstigen Effektes auf die Verhinderung der Zunahme der Gehstörung. Drei der europäischen Gutachter hatten gegen die Zulassung von Siponimod gestimmt.

Sollten Betroffene auf Siponimod umsteigen?

Bleibt die Frage, wann SPMS-Betroffene denn auf Siponimod eingestellt werden sollen. Prinzipiell geht einer SPMS ja immer eine RRMS voraus und bisher wurde es so gehandhabt, dass in diesen Fällen die vorherige Immuntherapie, wenn sie denn gut verträglich war und gleichzeitig das Schubgeschehen unterdrückt hatte, einfach fortgeführt wurde, solang man noch Schübe bei den Patienten befürchtete. Ein Immuntherapiewechsel auf Siponimod birgt in dieser Situation durchaus auch Risiken, z.B. ein Wiederaufflackern der Schubaktivität oder eine Unverträglichkeit des neuen Medikamentes. Es gibt aber auch die SPMS-Fälle, die unter einer sehr lange durchgeführten Basistherapie langsam und ohne neue Aktivitätszeichen in die SPMS übergegangen sind. Hier sollte man einfach erst einmal die Basistherapie absetzen und abwarten, ob es überhaupt noch zu Schüben kommt, bevor man Betroffenen ein neues Nebenwirkungsrisiko ohne Nutzen zumutet. Eine Umstellung auf Siponimod erscheint allenfalls vertretbar, wenn die Betroffenen unter der Vortherapie weiterhin belastende Schübe erlebt haben und ohnehin ein Wechsel angestanden hätte.

Fazit

All diese Erkenntnisse sind leider nicht überraschend. Eine Immuntherapie kann, bekanntermaßen, nur entzündliche Aktivität verhindern. Da Schübe teilweise zu einem Fortschreiten der Behinderung führen, wird durch die Verhinderung von Schüben den Betroffenen nur in geringem Ausmaß Behinderung erspart. Für die SPMS mit Schüben gibt es bereits zugelassene Immuntherapien und bei SPMS ohne Schübe nutzen Immuntherapien gar nichts. Der eigentliche Bedarf der Betroffenen mit SPMS, gleich ob sie noch entzündliche Aktivität zeigen oder nicht, läge bei einer günstigen Beeinflussung der Neurodegeneration, da diese ausschlaggebend ist für die langfristige Behinderungsprognose. Genau das kann Siponimod nicht leisten. Insofern füllt Siponimod nicht die große therapeutische Lücke der progredienten MS-Verläufe und das voreilige Hochjubeln hätte man sich lieber sparen sollen.