Mit dem Immunsystem spielt man nicht!

Zwei neue Rote-Hand-Briefe zu Dimethylfumarat (Tecfidera®) und zu Fingolimod (Gilenya®).

Am 9. November 2020 berichtet die Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (AkdÄ) über einen neuen Rote-Hand-Brief zur Dimethylfumarat (Tecfidera®)[1], und schon am 10.11.2020 folgte der nächste zu Fingolimod (Gilenya®)[2]. Rote-Hand-Briefe sind Warnhinweise der pharmazeutischen Hersteller, wenn nach der Zulassung neue, potentiell schwere Therapiefolgen aufgetreten sind, die vorher nicht bekannt waren.

Tecfidera wurde Anfang 2014 in der EU für die schubförmig-remittierende MS (RRMS) als so genannte Erstlinientherapie zugelassen, d.h. direkt nach der Diagnosestellung kann mit der Therapie begonnen werden. Schon Ende 2014 musste Biogen jedoch die erste Warnung nach der Zulassung herausgeben, weil es zu einem Todesfall bei Progressiver Multifokaler Leukencephalopathie (PML) unter einem schweren Lymphozytenmangel (Lymphopenie) gekommen war. Therapierichtlinien wurden daraufhin so angepasst, dass bei schwerer Lymphopenie das Medikament abgesetzt werden musste. Dies wurde mit einem zweiten Rote-Hand-Brief empfohlen.[3] Allein, diese Maßnahmen waren offenbar nicht ausreichend, denn es kam in der Zwischenzeit zu mehreren PML-Fällen auch schon bei leichter Lymphopenie, deshalb der aktuelle Rote-Hand-Brief. Wieder müssen Therapierichtlinien nachträglich angepasst werden, nachdem der Schaden schon angerichtet war.

Fingolimod wurde bereits 2011 in der EU für die Behandlung der hochaktiven RRMS zugelassen, also im Regelfall dann, wenn eine Immuntherapie vorher nicht den gewünschten Erfolg gezeigt hatte, in Ausnahmen aber bereits auch bei Diagnosestellung. Ende 2018 erfolgte dann auch die Zulassung bei Kindern und Jugendlichen zwischen 10 und 17 Jahren mit hochaktiver RRMS. Fingolimod zeichnet sich durch eine beachtliche Häufung an Rote-Hand-Briefen nach der Zulassung aus.[4] Gewarnt wurde bereits vor schweren Herzrhythmusstörungen zum Teil mit Todesfolge, einem so genannten Hämophygozytischem Syndrom[5], vor PML, Basalzellkarzinomen, weiteren Infektionen, die durch eine fortlaufende Immunsuppression ausgelöst werden können, und dem Risiko von Fehlbildungen bei Einsatz in der Schwangerschaft. Der aktuelle Rote-Hand-Brief ist also jetzt der neunte in einer langen Reihe, und es wieder etwas Neues hinzugekommen: Fälle von Leberversagen mit der Notwendigkeit der Lebertransplantation.

Man muss wissen, dass beide Medikamente, Tecfidera und Gilenya, schon vor der Zulassung mit großen Vorschusslorbeeren der Fachwelt versehen wurden, dass auch immer wieder Sicherheit und gute Verträglichkeit behauptet wurde und was auch immer eben so einfällt, wenn man ein neues Medikament unbedingt einsetzen möchte. Die Zulassungsstudien sind zu kurz, um langfristige Sicherheitsrisiken vorhersehen zu können. Umso wichtiger ist es, neue Medikamente mit Bedacht einzusetzen, und nur in den Fällen, wo der Krankheitsverlauf der MS ein solch hohes Risiko rechtfertigt. Wir warnen seit langem vor leichtfertigen Therapieempfehlungen, und sind traurig, dass im Laufe der Zeit unsere Befürchtungen immer wieder bestätigt werden.

Was also ist jetzt zu bedenken, wenn man eines dieser Medikamente einnimmt?

Zunächst zu Tecfidera. Hier wird im Rote-Hand-Brief vermehrte Wachsamkeit bei Lymphozytenwerten unter 0,8 x 109/l empfohlen. Bisher galt, dass erst bei wiederholten Meßwerten unter 0,5 x 109/l das Medikament abgesetzt werden musste. Darüber hinaus scheinen die Behandlungsdauer eine Rolle zu spielen, weil die Fälle zwischen 1 bis 5 Jahren nach Therapiebeginn auftraten, die Vorbehandlung mit einer anderen Immuntherapie, und das starke Absinken von zwei Lymphozytenuntergruppen, CD4+– und CD8+-Lymhozyten. Wenn die Blutwerte völlig normal sind, dann gibt es bisher keinen Hinweis auf eine erhöhte PML-Gefahr. Sind sie jedoch leicht zu niedrig, dann könnte man CD4+– und CD8+-Lymhozyten bestimmen, was aber bis jetzt nicht Teil des Routineprogramms war. Tecfidera kann man grundsätzlich jederzeit absetzen, sollte es Anlass zur Besorgnis geben, und danach in Abhängigkeit von der persönlichen Situation in Ruhe entscheiden, wie es weitergeht.

Etwas anders sieht der Fall bei Gilenya aus. Hier kann das Absetzen zu einem so genannten Rebound-Phänomen führen, also einem starken Schub, der zu einer Behinderungsverschlechterung führen kann. Anders als bei Tecfidera sind auch sehr niedrige Lymphozytenwerte meist kein Problem, weil die Lymphozyten nur im Blut reduziert sind, aber sich weiterhin in den Lymphknoten aufhalten. Es ist also keine reale Lymphopenie, sondern eine andere Verteilung der Zellen im Körper. Auch Leberwerterhöhungen sind schon lange bekannt unter Gilenya, und erst jetzt traten die schweren Fälle von Leberversagen auf. Von daher hatten die Neurologen sich wohl zu lange in Sicherheit gewiegt, dass man die erhöhten Leberwerte nicht weiter beachten müsse. Auch hier muss man jetzt ein Umdenken einleiten, und das am besten im Arzt-Patienten-Gespräch einfordern. Es geht letztlich um eine persönliche Nutzen-Risiko-Abwägung: Wie sehr hat mich die MS-Aktivität vor Gilenya belastet? Wie gut hat es geholfen? Wie fühle ich mich zurzeit? Wie sehe die Laborwerte im Langzeitverlauf aus? Und dann auch wieder in Ruhe eine Entscheidung treffen.

Jutta Scheiderbauer

Quellen:

[1]Biogen GmbH: Tecfidera® (Dimethylfumarat): Aktualisierte Empfehlungen im Zusammenhang mit Fällen von progressiver multifokaler Leukenzephalopathie (PML) bei leichter Lymphopenie. In:  https://www.akdae.de/Arzneimittelsicherheit/RHB/Archiv/2020/20201109.pdf gefunden [17.11.2020].

[2] Novartis: Gilenya® (Fingolimod): Aktualisierte Empfehlungen, um das Risiko arzneimittelinduzierter Leberschäden („drug-induced liver injury“, DILI) zu minimieren. In: https://www.akdae.de/Arzneimittelsicherheit/RHB/Archiv/2020/20201110.pdf gefunden [17.11.2020].

[3] Biogen GmbH: TecfideraÆ (Dimethylfumarat): Neue Maflnahmen zur Senkung des Risikos einer PML ñ vermehrte ‹berwachung und Absetzen der Therapie. In: https://www.akdae.de/Arzneimittelsicherheit/RHB/Archiv/2015/20151123.pdf gefunden [17.11.2020].

[4] Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft: Suche Rote-Hand-Briefe Fingolimod. In: https://www.akdae.de/suche/index.html?sy=0&q=fingolimod&wf=0020&s=DRP&ps=10&helper=cat_5&ul=%2FArzneimittelsicherheit%2FRHB%2F&cmd=Suche gefunden [17.11.2020].

[5] Zwei Fälle mit Todesfolge sind aufgetreten. Es handelt sich um ein seltenes immunologisches Geschehen, bei denen eine überschießende Entzündung mehrerer Organe auftritt.