MS und Immuntherapie in der Schwangerschaft

Von Neurologen hören MS-Betroffene mit schubförmiger MS in den letzten Jahren oft, dass sie ihre Immuntherapie nicht vor Eintreten einer Schwangerschaft absetzen sollten. Dies war nicht immer so.

Ursprünglich rieten Neurologen nämlich zum Gegenteil, dem Absetzen bereits dann, wenn man eine baldige Schwangerschaft plane, mit einem Sicherheitsabstand von mindestens zwei Monaten zur Empfängnis, um das Ungeborene nicht zu gefährden. Je nachdem, wie aktiv die individuelle MS der Betroffenen zu diesem Zeitpunkt noch war, konnte es dann in dieser Zeit grundsätzlich zu einzelnen Schüben kommen. Obwohl das Auftreten von Schüben nicht mit einer langfristigen Behinderung zusammenhängt, so erwecken Neurologen gegenüber ihren Patientinnen leider oft den Eindruck, sie würden unverantwortlich handeln, wenn sie nicht ständig unter Immuntherapie stehen. Nicht selten teilen Partner und Familie dann diese Ansicht. 

Die Datenlage

Die Immuntherapeutika wurden aus ethischen Gründen grundsätzlich nicht an Schwangeren getestet. Aus diesem Grunde ist es nicht möglich, durch die vorliegenden Medikamentenstudien Gefährdungen für das Kind oder die Mutter auszuschließen. Grobe Anhaltspunkte erhält man aus Tierversuchen, die jedoch nicht sicher auf die Situation beim Menschen übertragbar sind. Nur wenn in Tierversuchen Schäden für die Nachkommen gezeigt wurden, weiß man, dass das auch beim Menschen wahrscheinlich ist. Der umgekehrte Fall, dass im Tierversuch keine Zeichen für eine Fehlbildungsgefahr gefunden wurden, schließt die Gefahr bei Menschen aber nicht aus, wie man aus der Contergan-Katastrophe gelernt hat. Wenn Medikamente bereits längere Zeit auf dem Markt sind, kommt es immer wieder zu ungeplanten Schwangerschaften unter der Immuntherapie. Der Verlauf dieser Schwangerschaften wird zum einen von den pharmazeutischen Herstellern, zum anderen hierzulande vom „Deutschsprachigen Multiple Sklerose und Kinderwunsch Register“ (DMSKW) erfasst. Die Aussagekraft der Erkenntnisse aus diesen Registern ist leider sehr begrenzt. Zum einen werden viele dieser, unter Immuntherapie entstandenen, Schwangerschaften von den Betroffenen bewusst abgebrochen, zum anderen waren die Ungeborenen auch im Falle einer Fortsetzung der Schwangerschaft nur wenige Wochen lang einem Medikament ausgesetzt, weil die Immuntherapie gewöhnlich mit Bekanntwerden der Schwangerschaft abgebrochen wurde. Zudem ist die überwiegende Mehrheit der Erkenntnisse mit den Beta-Interferonen (z.B. Rebif oder Avonex) oder Glatirameracetat (Copaxone®) gewonnen worden, weil diese Therapien am längsten verfügbar sind. Die stärker ins Immunsystem eingreifenden oder potentiell zytotoxischen1 Therapien sind alle neueren Datums, die Zahl der Schwangerschaften unter diesen Therapien ist naturgemäß geringer und der Überwachungszeitraum der Neugeborenen nach der Geburt sehr viel kürzer. Die Registerdaten sind daher nicht als repräsentativ, geschweige denn als gesichert anzusehen. Nach einer sorgfältigen Risiko-Nutzenabwägung kann bei einzelnen wenigen Substanzen eine bestehende Medikation fortgeführt oder eine neue Medikation begonnen werden. Da sich Qualität und Menge der vorhandenen Daten, aber auch die Auswirkungen der verschiedenen Medikamente auf die Schwangerschaft, das ungeborene Kind und die Muttermilch stark unterscheiden, besprechen wir hier alle aktuell verfügbaren Medikamente. 

Schubtherapie

Kortikosteroide (Kortison)

Eine Metaanalyse von Oren et al. zeigte ein leicht erhöhtes Risiko für Spaltbildungen (Gaumenspalten mit oder ohne Lippenbeteiligung) bei der Einnahme von Kortisonpräparaten während der Schwangerschaft, die Gesamtfehlbildungsrate wurde dadurch nur unwesentlich erhöht.2 Allerdings wurde der Einsatz von Kortisonpräparaten hauptsächlich bei Patientinnen, die so ein Medikament kontinuierlich, in einer Dosierung zwischen 1 – 50mg, während des ersten Trimesters der Schwangerschaft einnahmen, untersucht.3 Dies macht es schwierig, die Ergebnisse auf MS-Patientinnen, die über einen kurzen Zeitraum eine hohe Dosis Kortison erhalten, zu übertragen. Das „Kompetenznetz Multiple Sklerose“ (KKNMS) empfiehlt, in den ersten drei Schwangerschaftsmonaten die Hochdosisgabe von Kortison streng zu prüfen, da sie möglicherweise das Risiko für Fehlgeburt und Missbildungen erhöht. Bei Mehrfachgabe von Kortison könnte es zur „intrauterinen Wachstumsretardierung (IUGR), zur Frühgeburt sowie zur vorübergehenden Hypoglykämie, Hypotonie und Elektrolytstörungen beim Neugeborenen kommen“. 4

Schubprophylaxe

Beta-Interferone (Betaferon®, Extavia®, Avonex®, Rebif®, Plegridy®)

Daten aus Tierexperimenten zeigen ein erhöhtes Risiko für Fehlgeburten. Bei Studien, die die Einnahme von Interferon-Beta bei Menschen untersuchten, gab es unterschiedliche Ergebnisse. Untersuchungen mit einem geringen Evidenzgrad lieferten Hinweise dafür, dass Kinder von Frauen, die während der Schwangerschaft das Medikament eingenommen haben, durchschnittlich leicht geringeres Geburtsgewicht und -länge aufweisen und es eher zu Frühgeburten kommt. Allerdings zeigte sich dort kein erhöhtes Risiko für Fehlgeburten, auch musste nicht signifikant häufiger ein Kaiserschnitt durchgeführt werden.5
Daten von insgesamt 1146 Patientinnen aus Registern zur Medikamentensicherheit zeigten keine negativen Effekte von Interferon-Beta-Präparaten in der Schwangerschaft.6 Eine Längsschnittstudie mit nur 23 Teilnehmerinnen fand eine höhere Rate an Fehlgeburten bei Frauen, die das Medikament nahmen.7
Eine Untersuchung des DMSKW zeigte: wird das Medikament mit dem ersten positiven Schwangerschaftstest abgesetzt, gibt es keinen Unterschied bezüglich des Geburtsgewichtes bei Kindern von behandelten und unbehandelten Müttern. Bei der Interpretation der oben geschilderten Ergebnisse sollte man wieder Folgendes im Kopf behalten: Die untersuchen Frauen setzten das Medikament in den allermeisten Fällen ab, sobald die Schwangerschaft entdeckt wurde. Das heißt, sie nahmen es nicht über die gesamte Schwangerschaft hindurch, sondern nur einige Wochen lang, in den meisten Fällen zwischen 4 und 16 Wochen. Somit können die Ergebnisse nicht auf eine Einnahme während der gesamten Schwangerschaft übertragen werden. Hinsichtlich der langfristen Folgen einer Medikation mit Interferon-Beta in der Schwangerschaft, zeigten zwei Studien keine erhöhte Wahrscheinlichkeit dafür, dass Kinder entwicklungsbezogene Auffälligkeiten entwickeln. Allerdings ist die Aussagekraft dieser Studien beschränkt, denn eine untersuchte lediglich einen Zeitraum von einem Jahr, die andere beobachtete die Kinder durchschnittlich zwei Jahre.
Interferon-Beta geht in die Muttermilch über, allerdings ist die ausgeschiedene Mengen an Interferon beta-1a vernachlässigbar. Es werden keine schädlichen Auswirkungen auf das gestillte Neugeborene/Kind erwartet. Beta-Interferone können während der Stillzeit angewendet werden.8

Glatirameracetat (Copaxone®)

Eine deutsche Studie von Herbstritt et al., bei der 151 Frauen untersucht wurden, die im Mittelwert 31.0 Tage (0-154 Tage) das Medikament während der Schwangerschaft eingenommen hatten, zeigte kein erhöhtes Risiko für Fehlgeburten oder allgemein negative Konsequenzen für den Verlauf und den Ausgang einer Schwangerschaft 9. Eine prospektive Studie aus Italien, in der 17 Frauen unter Glatirameracetat schwanger wurden, zeigte ebenfalls, im Vergleich zu einer Gruppe unbehandelter Frauen, keine signifikant höheren Raten hinsichtlich Schwangerschaftsschäden oder Frühgeburten.
Für die Anwendung von Glatirameracetat liegen aktuell keine ausreichenden Daten für die Stillzeit vor, eine erste Auswertung des DMSKW umfasste 27 Frauen, die während der Stillzeit Glatirameracetat  erhalten hatten. Dort ergab sich kein Hinweis darauf, dass dadurch die Entwicklung des Säuglings negativ beeinflusst wird.

Natalizumab (Tysabri®)

In Tierexperimenten zeigte Natalizumab Reproduktionstoxizität: Natalizumab durchdringt die Plazenta im zweiten Trimester, also in der 13. bis 24. Schwangerschaftswoche.10  Bei der Einnahme von Natalizumab während der Schwangerschaft, traten nach der Geburt milde bis moderate Thrombozytopenie (verminderte Anzahl von Blutplättchen) und Anämie (Verminderung der roten Blutkörperchen) bei Säuglingen auf.11 12 Daher wird empfohlen, nach der Geburt verschiedene Blutwerte bestimmen zu lassen, damit das Kind gegebenenfalls behandelt werden kann. Häufig bildeten sich diese Veränderungen ohne weitere Therapien nach den ersten 4-5 Monaten zurück. Bei der Untersuchung von Ebrahimi et al. ergaben sich keine signifikanten Unterschiede zwischen 101 Frauen, die im ersten Trimester Tysabri® erhalten hatten, und einer Gruppe gesunder Schwangerer bzw. mit MS erkrankter Schwangerer hinsichtlich des Geburtsgewichtes, der Auftretenshäufigkeit schwerwiegender Missbildungen und Frühgeburten. 13 Natalizumab geht in die Muttermilch über. Ob und welche Auswirkungen es auf den Säugling hat, ist unklar, vom Stillen unter dem Medikament wird daher grundsätzlich abgeraten.

Fingolimod (Gilenya®)

Während der Zulassungsstudie wurden insgesamt 66 Schwangerschaften beobachtet, bei denen die Mutter Fingolimod im ersten Trimester einnahm. Insgesamt kam es zu 28 Lebendgeburten, 9 Spontanaborten und 24 geplante Schwangerschaftsabbrüchen, einer davon wegen einer zuvor diagnostizierten Fallot´schen Tetralogie (Kombination mehrerer Herzfehler), 3 wegen Entwicklungsstörungen, 4 Schwangerschaften, die zum Zeitpunkt der Auswertung noch andauerten, und eine Schwangerschaft mit ungewissen Ausgang, da sich die Studienteilnehmerin nicht mehr meldete. Zwei Kinder wurden mit Missbildungen geboren. Insgesamt kam es bei 66 Schwangerschaften unter Fingolimod bei insgesamt 5 Föten zu abnormalen Entwicklungen. 14 Novartis, der Hersteller des Präparates, betreibt selbst ein Schwangerschaftsregister, in dem bisher mehr als  1.586 prospektiv verfolgten Schwangerschaften und 967 Schwangerschaftsausgänge erfasst wurden. Im September 2019 wurde mittels eines Rote-Hand-Briefs von Novartis mitgeteilt, dass Aufgrund des Risikos für angeborene Fehlbildungen Fingolimod während der Schwangerschaft kontraindiziert ist. Fingolimod weist eine relativ lange Halbwertszeit auf, daher sollte es zwei Monate vor einer geplanten Schwangerschaft abgesetzt werden. Tritt dennoch eine Schwangerschaft ein, ist eine intensive Ultraschalldiagnostik anzuraten. Fingolimod wurde in der Muttermilch von Versuchstieren entdeckt, daher wird abgeraten, unter dem Medikament zu stillen.

Siponimod (Mayzent®)

Da sich Siponimod In Tierexperimenten als schädigend für das Ungeborene erwiesen hat und Substanzen, die auch zur Gruppe der S1P-Rezeptoren-Modulatoren gehören, bei der Anwendung in der Schwangerschaft zu einem 2-fach erhöhten Risiko für schwere angeborene Fehlbildungen geführt haben, ist die Verwendung von Spinoimod bei Schwangeren und Frauen im gebärfähigen Alter, die keine zuverlässige Verhütungsmethode verwenden, kontraindiziert.15 Ob Siponimod beim Menschen in die Muttermilch übergeht, ist nicht bekannt, daher sollte es während der Stillzeit nicht angewendet werden.

Teriflunomid (Aubagio®)

Teriflunomid ist in Deutschland während der Schwangerschaft und Stillzeit streng kontraindiziert, da sich das Medikament in Tierversuchen und in präklinischen Studien, in denen es als krankheitsmodifizierende Therapie für andere Erkrankungen eingesetzt wurde, als schädigend erwiesen hat. In einer retrospektiven Studie von Kieseier und Benamor wurden 26 Schwangerschaften unter Teriflumonid beobachtet, wobei 10 Patienten vor der Schwangerschaft das Medikament bereits abgesetzt hatten und 9 sich einem Verfahren zur beschleunigten Elimination ausgesetzt hatten. Die verbleibenden 16 Patienten nahmen das Medikament zwischen ein paar Tagen und maximal 11 Wochen während der Schwangerschaft, außerdem unterzogen sich 13 einem Verfahren zur beschleunigten Elimination. Alle 26 Neugeborenen waren gesund und wiesen keine strukturellen oder funktionalen Abnormitäten auf. Die Rate für Spontanaborte lag im Durchschnitt der Allgemeinbevölkerung. 16 Aufgrund der unzureichenden Datenlage kann das fetotoxische Risiko aktuell nicht abschließend beurteilt werden. Das Risiko einer, über den Mann vermittelten, embryofetalen Toxizität aufgrund der Teriflunomidbehandlung ist zurzeit nicht einzuschätzen.

Dimethylfumarat (Tecfidera®)

Daten aus Tierexperimenten geben keinen Hinweis auf eine fruchtschädigende Wirkung des Medikamentes, auch in klinischen Studien finden sich diesbezüglich keine klaren Hinweise. Währen der Zulassungsstudie wurden insgesamt 39 Schwangerschaften beobachtet, es kam zu 26 Lebendgeburten, 3 Spontanaborten und 10 geplanten Schwangerschaftsabbrüchen. In Anwendungsbeobachtungen kam es bei 28 Schwangerschaften zu 10 Lebendgeburten und 13 Spontanaborten, sowie 5 Abtreibungen. 17 Das DMSKW gibt auf seiner Internetseite Folgendes zum Medikament an: „Mehr als 300 Schwangerschaften unter Tecfidera® oder Fumaderm® aus den Zulassungsstudien und dem firmeneigenen Schwangerschaftsregister dokumentierten kein erhöhtes Risiko für Fehlgeburten oder Fehlbildungen.“18 Unter Dimethylfumarat sollte nicht gestillt werden, da die Substanz in die Muttermilch übergeht.

Alemtuzumab (Lemtrada®)

In Tierversuchen zeigte das Medikament Reproduktionstoxizität. 19 Eine gepoolte Analyse von 3 Phase-II-Studien, die als Abstract vorliegt, untersuchte 167 Schwangerschaften unter Alemtuzumab. Insgesamt wurden 110 Lebendgeburten (66%) ohne angeborene Fehlbildungen oder Geburtsfehler, 37 (22%) Spontanaborte, 19 (11%) Abtreibungen und eine (0,6%) Totgeburt berichtet. Die Schwangerschaftsabbrüche erfolgten bei 6 Betroffenen aufgrund einer persönlichen Entscheidung, bei 3 wegen einer extrauterinen Schwangerschaft (Eileiterschwangerschaft), bei zwei wegen einer Molenschwangerschaft (seltene Schwangerschaftskomplikation, bei der sich nur die Fruchthöhle, aber kein Embryo bildet) und bei einer Schwangerschaft wegen eines fötalen Defektes. Die Rate der Spontanaborte war in dieser Studie vergleichbar mit unbehandelten MS Patienten (26%) und der Allgemeinbevölkerung (22%). 20 Aktuell liegen keine ausreichenden Sicherheitsdaten zur Auswirkung von Alemtuzumab auf die männliche Fertilität vor. Unter Alemtuzumab kann es zu einem erhöhten Risiko von antikörpervermittelten Autoimmunerkrankungen wie z.B. Schilddrüsenerkrankungen kommen, diese stellen ein spezielles Risiko für Schwangere und Kind dar. Ohne Behandlung beispielsweise einer Schilddrüsenerkrankung steigt das Risiko für einen Spontanabort, und es kann zu Auswirkungen wie kognitiven Beeinträchtigungen und Zwergwuchs führen. Die Fachinformation gibt an, dass Frauen im gebärfähigen Alter, bis zu vier Monate nach einer Behandlung mit Alemtuzumab eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden müssen. 21 Zudem empfiehlt das DMSKW, direkt nach der Geburt ein großes Blutbild und die Bestimmung der Lymphozytenzahl beim Neugeborenen durchzuführen, um eine etwaige verminderte Lymphozytenzahl festzustellen und dementsprechend Impfungen zu verschieben. 

Mitoxantron

Das Medikament kann zu einer Erbgutschädigung führen. Eine dauerhafte Unfruchtbarkeit kann bei Männern wie bei Frauen auftreten, vor allem bei Frauen ab dem 35. Lebensjahr ist das Risiko deutlich erhöht. Die Datenlage für das Medikament mit Blick auf MS und Schwangerschaft ist sehr eingeschränkt, insgesamt gibt es zwei Fallstudien, eine mit und eine ohne signifikanten Geburtsfehler bei Kindern von Müttern, die mit dem Medikament behandelt wurden. 22 23 Das KKNMS empfiehlt Frauen und Männern, das Medikament mindestens 6 Monate vor einer geplanten Zeugung abzusetzen. Die Fachinformation von Mitoxantron 24 gibt an: „wegen des Potenzials für schwerwiegende Nebenwirkungen bei Säuglingen ist Mitoxantron während der Stillzeit kontraindiziert.

Ocrelizumab (Ocrevus®) und Rituximab

Laut Zulassungsbehörden in den USA (FDA) und Europa (EMA) dürfen Ocrevus und entsprechend Rituximab in der Schwangerschaft nicht gegeben werden. Von der letzten Infusion bis zur Schwangerschaft muss ein Zeitraum von mindestens 6 Monaten (USA) bzw. 12 Monaten (Europa) liegen. Probleme dabei sind der Antikörpermangel und die Lymphopenie, die auch nach dem Absetzen des Medikamentes anhalten, ohne dass man genau vorhersagen kann, wie lange. Das Neugeborene kann also durch die Immunschwäche gefährdet sein. Ocrelizumab geht als IgG-Antikörper mit hoher Wahrscheinlichkeit in die Muttermilch über. Ocrelizumab sollte während der Schwangerschaft und Stillzeit grundsätzlich nicht angewendet werden.  Frauen im gebärfähigen Alter sind auf die Notwendigkeit einer wirksamen Empfängnisverhütung hinzuweisen (obligat).  Aus den Zulassungsstudien und nach tierexperimentellen Daten sind keine teratogenen Wirkungen und keine Auswirkungen auf die weibliche und männliche Fertilität bekannt. In den klinischen Studien mit Ocrelizumab wurden keine Schwangerschaften berichtet, bei denen es zu einer Ocrevus-Exposition kam. Eine Auswertung von Oreja-Guevara et al., basierend auf Daten von Roche, enthielt Angaben zu insgesamt 118 Patientinnen, die während ihrer Schwangerschaft Ocrevus erhalten hatten. Bei 31% dauerte zum Zeitpunkt der Datenerhebung (31. März 2019) die Schwangerschaft noch an, 14% hatten sich für einen geplanten Schwangerschaftsabbruch entschieden, bei 24% war unbekannt ,wie die Schwangerschaft verlaufen war, 23% brachten ein gesundes Kind zu Welt, bei 3% kam es zu einer Frühgeburt, bei weiteren 3% kam es zu einer Fehlgeburt, einmal zu einer Eileiterschwangerschaft und einmal zu einer Totgeburt. 25.Bis jetzt gibt es keine Daten dazu, ob die Anzahl der B-Zellen und Lymphozyten bei Säuglingen, deren Mütter in der Schwangerschaft Ocrevus® erhalten hatten, vermindert sind. Bei Müttern die während der Schwangerschaft ähnlich wirkende Arzneistoffe (z.B. Rituximab) erhalten hatte, wurde dies berichtet.20

Cladribin (Mavenclad®)

In Tierversuchen wirkte Cladribin fehlgeburtsbegünstigend (embryoletal) und fruchtschädigend (teratogen). Fehlbildungen traten auch dann auf, wenn ausschließlich die männlichen Triere mit Cladribin behandelt worden waren.

Während der CLARITY-Studie traten insgesamt 18 Schwangerschaften unter Cladribin auf,  11 davon wurden geplant beendet, eine Schwangerschaft wurde wegen eines Chorionkarzinoms beendet und bei drei Frauen kam es zu Fehlgeburten .Insgesamt wurden 2 Kinder unter dem Medikament gesund geboren. In der ORACLE MS Studie wurden insgesamt 4 Frauen unter Cladribin schwanger, 3 davon brachten gesunde Kinder zur Welt, bei einer Frau fehlen Daten.26
Aktuell liegen dem DMSKW nur sehr wenige Daten (<10) von Frauen, die in einem Zeitraum von 6 Monaten nach der letzten Applikation von Cladribin schwanger geworden waren, vor. Bei diesen Schwangerschaften zeigten sich keine Fehlbildungen bei den Neugeborenen. Außerdem zeigen die Daten des Registers, dass in der ersten und zweiten Behandlungswoche ein Übergang von etwa 3% der mütterlichen Dosis auf die Muttermilch festzustellen war.
Die Fachinformation von Mavenclad® weist darauf hin, dass andere DNA-Synthese-hemmende Substanzen zu angeborenen Fehlbildungen beim Säugling führen können, und dass daher auch die Einnahme von Cladribin in der Schwangerschaft dieses Risiko aufweist.27

Ungeplant schwanger unter einem MS Medikament

Wenn man ungeplant während der Behandlung mit einem MS-Medikament schwanger wird, dann sind Fehlbildungen bei Neugeborenen nach gegenwärtigem Erkenntnisstand bei einer Vielzahl von Medikamenten nicht zu befürchten. Allerdings ist unser Wissen begrenzt, da es nur eine begrenzte Anzahl solcher Schwangerschaften in den Registern gibt. Es besteht kein zwingender Grund zur Abtreibung, sondern betroffene Frauen dürfen und müssen in dieser Situation eine ganz persönliche Risikoabwägung vornehmen.

Fazit: MS-Medikamente in der Schwangerschaft

Aktuell liegen vor allem Sicherheitsdaten bezüglich des kurzfristigen Einsatzes von MS-Medikamenten während der Schwangerschaft vor. Sichere Aussagen, wie sich die Medikamente bei einem Einsatz während der gesamten Schwangerschaftsdauer auf das Kind auswirken, können demnach aufgrund der fehlenden Datenbasis nicht gemacht werden. Studien, die mögliche langfristige Folgen der Medikamente auf Kinder untersuchen, gibt es für die meisten Präparate momentan noch gar nicht. Allerdings hören wir aus der Praxis auch immer wieder von Fällen, bei denen Mütter unter einer dauerhaften MS-Medikation ein gesundes Kind zur Welt gebracht haben.

Definitiv ist es zurzeit sachlich nicht richtig, Betroffenen mitzuteilen, dass sie unbesorgt unter einer bestehenden Medikation schwanger werden können. Letztendlich kann die aktuelle Unsicherheit nur durch weiterführende Studien und Forschungsbemühungen minimiert werden. Bis dahin bleibt nur ein sorgfältiges Abwägen der Risiken mit den Vorteilen einer Immuntherapie während der Schwangerschaft.

Christiane Jung und Jutta Scheiderbauer

Quellen   [ + ]

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4. Krankheitsbezogenes Kompetenznetz Multiple Sklerose e. V. (Hrsg): Qualitätshandbuch MS / NMOSD, in: www.kompetenznetz-multiplesklerose.de/wp-content/uploads/2018/11/KKNMS_Qualit%C3%A4tshandbuch-MS-NMOSD_2018_webfrei.pdf, S. 32 [11.03.2020].
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27. Rote Liste® Service GmbH: Zusammenfassung der Merkmake des Arzneimittels MAVENCLAD 10 mg Tabletten, Januar 202o, in: https://www.fachinfo.de/pdf/021696 [11.03.2020].