Ist der Darm schuld?

Spannende Forschungsfrage: wie hängen das Darm-Mikrobiom und die MS zusammen?

Lange Zeit hielt man den Darm lediglich für ein Verdauungsorgan, das die Nahrung in kleinste Bestandteile zerlegt, aufnimmt und die nicht verdaulichen Nahrungsbestandteile wieder ausscheidet. Die zahlreichen Mikroorganismen, die den menschlichen Darm unmittelbar nach der Geburt besiedeln, das so genannte Mikrobiom, übernehmen dabei einen Teil der Verdauungsaufgaben. Dass sie darüber hinaus auch zur Entwicklung eines funktionierenden Immunsystems beitragen, ist eine Erkenntnis jüngerer Zeit. 

Der Mensch kommt nicht nur über die Haut, sondern auch über die Schleimhäute mit Krankheitserregern in Kontakt und würde von ihnen überrannt werden, würden seine Abwehrmechanismen dort nicht greifen. Wissenschaftliche Ergebnisse deuten mittlerweile darauf hin, dass die Entwicklung der Autoimmunität gegen das Myelin der Nervenzellen bei Multiple Sklerose (MS) durch die Bakterienbesiedlung des eigenen Darms ausgelöst oder zumindest gefördert werden kann. Gleichzeitig scheinen bestimmte Stoffwechselprodukte der Darmbakterien schützende Funktionen zu haben. Was weiß man aber tatsächlich über die Rolle des Mikrobioms bei MS, und kann man daraus eine Behandlungsoption ableiten?

Angeborenes und erworbenes Immunsystem

Das menschliche Immunsystem lässt sich in zwei Komponenten unterteilen: das angeborene und das erworbene Immunsystem. Letzteres kann gezielt gegen Krankheitserreger wie auch Krebszellen vorgehen, nachdem es erst einmal mit ihnen in Kontakt gekommen und eine Immunantwort ausgelöst worden ist. Das angeborene Immunsystem dagegen richtet sich unspezifisch gegen alles körperfremde, und wird nicht nur von infektiösen Krankheitserregern, sondern auch Gewebsverletzungen aller Art aktiviert. Es löst eine Entzündungsreaktion aus und zerstört Eindringlinge mittels Fresszellen. Die Entzündungsreaktion dient neben der Infektabwehr auch dazu, verletzte Gewebezellen abzuräumen und Heilungsprozesse einzuleiten. Bei bakteriellen Infektionen sind B-Lymphozyten der Hauptträger der Immunantwort, also der Reaktion des Immunsystems auf Organismen oder Substanzen, die es als fremd erkannt hat. Bei viralen Infektionen (und auch Krebszellen) werden daneben auch T-Lymphozyten aktiviert, die direkt gegen die krankmachenden Viren vorgehen können. Eine einmal auf diese Weise ausgelöste Immunantwort bleibt auch nach Abklingen der Infektion im Gedächtnis des Immunsystems mittels so genannter Gedächtniszellen gespeichert. Sollte ein identischer Erreger später einmal neu eindringen, dann kann die Immunantwort schneller erfolgen und es kommt gar nicht erst zu einer erneuten Infektionskrankheit. Impfungen funktionieren nach dem gleichen Prinzip: Man löst mit einem abgeschwächten Keim, der selbst nicht krank macht, eine spezifische Immunantwort aus, und verhindert eine spätere Infektionskrankheit mit dem krankmachenden Keim. Das ist allerdings nicht die einzige Funktion des Immunsystems. Es muss nämlich auch dazu in der Lage sein, zwischen fremden und eigenen Zellen zu unterscheiden, um nicht gegen gesunde Körperzellen vorzugehen, mit denen es beispielsweise bei Gewebszerstörungen durch Verletzungen in Kontakt kommt. Man kennt mittlerweile so genannte regulatorische T-Lymphozyten, die der Entzündungsreaktion entgegenwirken und die Immuntoleranz erhöhen. Bei Krankheiten mit Immunreaktionen gegen körpereigenes Gewebe geht man davon aus, dass das erworbene Immunsystem, also B- und T-Zellen, irgendwie fälschlich aktiviert wurden.

MS und Immunsystem

Untersucht man frische MS-Läsionen der schubförmigen MS unter dem Mikroskop, findet man dort eine Anhäufung von aktivierten B- und T-Lymphozyten, die für den Schaden am Myelin und den Nervenzellen verantwortlich sind. Dies spricht dafür, dass das erworbene Immunsystem gelernt haben muss, dass Bestandteile des Myelins und der Nervenzellen „fremd“ sind. Leider weiß man immer noch nicht, gegen welche Bestandteile des Myelins genau eine Immunantwort ausgelöst wird. In MS-Läsionen bei chronisch progredienter MS findet man kaum noch Lymphozyten, dagegen vor allem Zellen des angeborenen Immunsystems, so genannte aktivierte Mikroglia, die zur Nervenzellzerstörung und damit zur Neurodegeneration führt.1 Das Bindeglied zwischen diesen beiden unterschiedlichen Immunantworten in der Entstehung der MS ist nicht bekannt, und therapeutisch kann man zur Zeit lediglich die B- und T-Zell-vermittelte Immunantwort angehen. 

MS-Entwicklung durch Mikrobiom?

Beim Mikrobiom handelt es sich, neben vielen verschiedenen Bakterienarten, auch um Viren, die Bakterien befallen können, einzellige Organismen und Pilze. Vor allem zu den Darmbakterien und deren Einfluss auf das Immunsystem gibt es intensive Forschungsanstrengungen. Daher weiß man, dass manche Bakterienarten Immunzellen stimulieren können, eine Entzündungsreaktion auszubilden, während andere wiederum die Bildung regulatorischer T-Lymphozyten anregen können und damit zur Steigerung der Immuntoleranz beitragen. Letzteres geschieht über die Bildung von kurzkettigen Fettsäuren.2

Es gibt verschiedene Hinweise darauf, dass das Mikrobiom an der Entstehung einer MS beteiligt sein dürfte. So wurde bei MS-Betroffenen eine andere Zusammensetzung der Bakterienarten im Darm gefunden als bei Nicht-Betroffenen.3 Ein höheres MS-Risiko wird für Menschen diskutiert, die mittels Kaiserschnitt entbunden wurden, und auch bei ehemaligen „Flaschenkindern“ im Vergleich zu mit Muttermilch gestillten Kindern.4 In beiden Fällen ist nämlich langfristig die Zusammensetzung des Mikrobioms verändert. Im Mausmodel der MS, der experimentellen Autoimmunencephalitis (EAE)5, stellte sich heraus, dass Mäuse, die in einer keimfreien Umgebung aufgewachsen waren und nicht über ein eigenes Mikrobiom verfügten, keine EAE ausbilden konnten.6 Erst kürzlich entdeckten Forscher in Proben von MS-Patienten aktivierte T-Lymphozyten, die auf ein bestimmtes Enzym eine Immunantwort ausbildeten, das am Myelin-Aufbau beim Menschen beteiligt ist, und das auch in einigen Bakterienarten des Darm-Mikrobioms vorkommt. Sollte sich dies bestätigen, könnte man die Hypothese ableiten, dass die Darmbakterien mit diesem Enzym vom Immunsystem als „fremd“ erkannt wurden, dadurch das Immunsystem aktiviert wurde und sich quasi versehentlich auch gegen das menschliche Enzym richtete. Hierdurch käme es dann zu Myelinschäden.

Aus diesen Hinweisen ergibt sich die Frage, ob man über eine Beeinflussung des Mikrobioms prophylaktisch wirken, also das MS-Risiko senken könnte. Dies wäre zwar prinzipiell denkbar, z.B. indem man Antibiotika gegen entzündungsfördernde Bakterien einsetzen würde, oder gar einen Impfstoff entwickeln würde, aber es ergäben sich eine Reihe von praktischen Problemen. Wem sollte man eine solche Prophylaxe empfehlen? Der gesamten Bevölkerung, oder nur Verwandten von Betroffenen, oder Menschen mit MRT-Veränderungen ohne MS-Symptome? Welche Spätfolgen könnte eine solche Modifikation des Mikrobioms haben? Bei dauerhafter Steigerung der Immuntoleranz könnte theoretisch das Krebsrisiko ansteigen. Müsste man eine solche Prophylaxe lebenslang durchführen? Wenn sich dagegen eine spezifische Zielstruktur identifizieren ließe, gegen die sich das Immunsystem bei MS richtet, könnte man einen Antikörper dagegen konstruieren. Doch auch hier wüsste man nicht, welche Nachteile man sich langfristig damit einkaufen würde.

Den Verlauf beeinflussen durch Mikrobiom?

Wenn Bakterien im menschlichen Darm entweder die Entzündung fördern oder die Immuntoleranz steigern können, dann stellt sich die Frage, ob die unterschiedliche Zusammensetzung des Darm-Mikrobioms bei Betroffenen etwas am MS-Verlauf ändern kann. Tatsächlich enthält das Mikrobiom bei Betroffenen weniger Produzenten von kurzkettigen Fettsäuren, weshalb das Gleichgewicht bei Betroffenen in Richtung Entzündungsförderung verschoben sein könnte. Bei Mäusen ist man mit der Forschung ein wenig weiter. Man kennt schon klinische Effekte auf EAE-Mäuse, wenn man bestimmte, günstige Bakterienstämme oder direkt kurzkettige Fettsäuren gibt: der Verlauf und die Schwere der EAE-Symptomatik können damit reduziert werden.7 Beim Menschen ist man noch nicht so weit. Zur Veränderung der Zusammensetzung des Darmmikrobioms laufen derzeit zwar schon Studien8 zur Fäkalen Mikrobiom-Transplantation9, aber es sind noch keine Ergebnisse veröffentlicht. Von Eigenversuchen ist abzuraten, denn solche Fäkaltransplantationen bergen das Risiko, dass mit den Spenderstuhl Keime übertragen werden. Im Juni kam es in den USA auf diese Weise zu einem Todesfall durch die Übertragung multiresistenter Erreger.10

Fazit

Zweifelsohne sind die Daten zum Zusammenhang zwischen Multiple Sklerose, dem Mikrobiom des Darms und dem Immunsystem sehr interessant. Nach diesen Daten erscheint es möglich, dass das Darm-Mikrobiom an der Entstehung einer MS beteiligt ist und den Verlauf beeinflussen kann. Leider stammen sie aber praktisch ausschließlich aus der Grundlagenforschung am Mausmodell. An diesem wurden zwar alle für MS zugelassenen Immuntherapien entwickelt, aber nicht ohne nachgeschaltete klinische Forschung zur Wirkung am Menschen. Aber auch ohne Forschung wird Thema „Darm und MS“ bereits medial und kommerziell verwertet, wie man, beispielsweise, an der Folge der NDR-Sendung „Die Ernährungs-Docs“ sieht, in der ein Zusammenhang zwischen MS-Symptomen und Ernährung hergestellt und das Nahrungsergänzungsmittel „Propionsäure“ angepriesen wird, dessen Einnahme man zum jetzigen Zeitpunkt nicht empfehlen kann.

Jutta Scheiderbauer

Quellen   [ + ]

1. Hemmer, B. et al: Role of the innate and adaptive immune responses in the course of multiple sclerosis, in: The Lancet Neurology, 2015; 14: 406–19.
2. Glenn, JD und Mowry, EM: Emerging Concepts on the Gut Microbiome and Multiple Sclerosis, in: Journal of Interferin & Cytokine Research, 2016; 36(6): 347-57.
3. Cantarel, BL, Waubant E et al: Gut microbiota in multiple sclerosis: possible influence of immunomodulators, in: Journal of Investigative Medicine, 2015, 63(5):729–734.
4. Pisacane A et al.: Breast feeding and multiple sclerosis, in: The British Medical Journal, 1994, 308(6941):1411–1412 und Neu J, Rushing J.: Cesarean versus vaginal delivery: longterm infant outcomes and the hygiene hypothesis, in: Clinics in Perinatology, 2011, 38(2):321–331.
5. Die EAE wird bei Labormäusen erzeugt, indem man ihnen Bestandteile des Myelins injiziert. Sie entwickeln eine Autoimmunerkrankung mit Zerstörung von Myelin und Nervenzellfortsätzen, die der schubförmigen MS ähnelt und zu neurologischen Ausfällen führt. An diesem Maus-Modell wurden die Immuntherapien entwickelt. Die Neurodegeneration der chronisch-progredienten MS lässt sich mit diesem Modell jedoch nicht abbilden.
6. Berer K et al.: Commensal microbiota and myelin autoantigen cooperate to trigger autoimmune demyelination, in: Nature, 2011, 479(7374):538–541. 
7. Kwon HKet al.: Amelioration of experimental autoimmune encephalomyelitis by probiotic mixture is mediated by a shift in T helper cell immune response, in: Clinical Immunology, 2013, 146(3):217–227 und Haghikia A et al.: Dietary fatty acids directly impact central nervous system autoimmunity via the small intestine, in: Immunity, 2015, 43(4):817–829. 
8. U.S. National Library of Medicine: Ergebnisse der Suche nach den Stichworten ‚multiple sclerosis’ und ‚fecal microbiota transplantation“, in: https://clinicaltrials.gov, o.J (abgerufen 03.11.2019). 
9. Übertragung des Kots eines Gesunden auf einen Erkrankten. 
10. U.S. Food & Drug Administration: Important Safety Alert Regarding Use of Fecal Microbiota for Transplantation and Risk of Serious Adverse Reactions Due to Transmission of Multi-Drug Resistant Organisms, in:  https://www.fda.gov/vaccines-blood-biologics/safety-availability-biologics/important-safety-alert-regarding-use-fecal-microbiota-transplantation-and-risk-serious-adverse, 13.06.2019 (abgerufen 03.11.2019).